一、女性生殖系統總論 Overview of the Female Genital System
1️⃣ 基本解剖與組織學（Gross & Histology）
- 外陰（Vulva）：包含恥丘（mons pubis）、大陰唇（labia majora）、小陰唇（labia minora）、陰蒂（clitoris）、前庭（vestibule）。表層多為角化或不全角化之鱗狀上皮（squamous epithelium）。
- 陰道（Vagina）：非角化鱗狀上皮（non-keratinizing squamous epithelium），含豐富糖原（glycogen），維持酸性環境。
- 子宮頸（Cervix）：外口（ectocervix）覆鱗狀上皮，管腔內（endocervix）覆柱狀黏液上皮（mucinous columnar epithelium），轉化帶（transformation zone, squamocolumnar junction）為病變好發區。
- 子宮體（Uterus）：內膜（endometrium）隨週期變化（功能層 functional layer 與基底層 basal layer），肌層（myometrium）為平滑肌。
- 輸卵管（Fallopian tube）：纖毛柱狀上皮（ciliated columnar epithelium）與分泌細胞，伞端（fimbriae）與腔面特殊微環境與卵母細胞、早期胚胎互動。
- 卵巢（Ovary）：外皮（表面覆膜卵巢表面上皮 surface/“coelomic” epithelium）、皮質含卵泡（follicles）、間質（stroma）；髓質含血管神經。表面上皮與遠端輸卵管上皮在多數上皮性卵巢腫瘤（epithelial ovarian tumors）的起源上具關鍵意義。
2️⃣ 常見病因與致病機轉（Etiology & Pathogenesis）
- 感染：HPV（human papillomavirus）為子宮頸上皮內病變與多數子宮頸鱗癌的核心致癌因子；高危型（high-risk HPV，如 16、18 等）整合宿主基因組，E6（失活 p53）與 E7（失活 Rb）致細胞週期失控。
- 荷爾蒙：雌激素不平衡（unopposed estrogen）→ 內膜過度增生（endometrial hyperplasia）與子宮體內膜癌（endometrioid carcinoma）風險升高；多囊性卵巢（PCOS）亦可增加暴露。
- 遺傳與分子事件：PTEN 失活（endometrioid carcinoma）、KRAS/ARID1A（子宮內膜與卵巢清澄細胞/子宮內膜樣腫瘤）、TP53 改變（高惡度漿液性卵巢癌 high-grade serous carcinoma）等。
- 炎症/免疫：慢性發炎（如骨盆炎症性疾病）影響輸卵管與妊孕相關風險。
- 環境/年齡：年齡、吸菸、免疫抑制皆調節易感性與腫瘤譜。
二、外陰與陰道 Vulva & Vagina
1️⃣ 外陰非腫瘤性病變（Non-neoplastic）
- 外陰硬化性苔癬（Lichen sclerosus）：慢性、表皮萎縮與硬化性變化；臨床呈白斑（leukoplakia）、皮膚薄脆、瘙癢。惡性風險小幅上升（與分化型 VIN 相關）。
- 外陰硬化苔蘚樣變（Lichen simplex chronicus）：慢性搔抓→上皮增厚（hyperplasia）、角化過度（hyperkeratosis），非癌前病變。
2️⃣ 外陰上皮內瘤變與癌（VIN & Carcinoma）
- VIN（vulvar intraepithelial neoplasia）：
- HPV 相關（usual type VIN）：與高危型 HPV、年輕族群、吸菸相關；可進展為外陰鱗癌。
- 分化型（dVIN, HPV 非相關）：年長婦女、常合併硬化性苔癬；TP53 變異常見，進展為外陰鱗癌風險較高且較快速。
- 外陰鱗狀細胞癌（Vulvar squamous cell carcinoma, VSCC）：分為HPV 相關與HPV 非相關/分化型兩類，後者常具角化、預後受腫瘤大小、深度與淋巴結轉移影響。
- 其他外陰腫瘤：外陰 Paget 病（extramammary Paget disease）、巴氏腺（Bartholin）囊腫/腺癌（罕）、黑色素瘤（melanoma）。
3️⃣ 陰道病變（Vagina）
- 陰道上皮內瘤變（VAIN）：多與 HPV 高危型感染相關，病灶多在後壁上段；浸潤性鱗癌罕見。
- 透明細胞腺癌（clear cell carcinoma）：與子宮內暴露於乙烯雌酚（DES）之後代相關（歷史性要點）；臨床罕。
- 橫紋肌樣肉瘤（embryonal rhabdomyosarcoma, sarcoma botryoides）：幼童陰道葡萄狀腫塊。
三、子宮頸 Cervix
1️⃣ 發病核心：HPV 與轉化帶
- 轉化帶（Transformation zone）為LSIL/HSIL與浸潤癌好發處；HPV 高危型藉微損傷感染基底層，E6/E7 失活 p53/Rb，導致上皮內不典型增生。
- 篩檢與分類（概念對照）：
- Pap smear（柏氏抹片）：細胞學檢測不典型鱗狀上皮變化。
- CIN 與 Bethesda：LSIL（CIN 1）、HSIL（CIN 2/3）；持續高危型 HPV 感染與病毒基因組整合是進展關鍵。
- 分子標誌：p16 免疫染色常作為高危 HPV 影響之旁證。
2️⃣ 子宮頸癌（Cervical carcinoma）
- 鱗狀細胞癌（SCC）最常見；腺癌（adenocarcinoma）次之，與 HPV 18 更相關；少數腺鱗癌（adeno-squamous）等特殊型。
- 危險因子：早期性行為、多重性伴侶、免疫抑制、吸菸、持續高危型 HPV。
- 臨床與預後：早期可能無症狀；後續不規則出血、接觸性出血；預後與期別/淋巴結轉移密切相關。
四、子宮體（內膜與肌層） Uterine Corpus
1️⃣ 子宮內膜異常出血（Abnormal uterine bleeding, AUB）與週期性變化
- 無排卵週期（anovulatory cycles）：雌激素未受黃體素拮抗→不規則、過多出血；青春期/圍絕經期常見。
- 避孕/內分泌治療可致類似變化；慢性子宮內膜炎（chronic endometritis）與子宮內膜息肉（endometrial polyp）亦可導致 AUB。
2️⃣ 子宮內膜增生（Endometrial hyperplasia）
- 機轉：未受拮抗之雌激素（unopposed estrogen）（肥胖、卵巢顆粒膜細胞瘤、PCOS、外源性雌激素）→PTEN 常見失活。
- 分類要點（10e語境）：依是否有異型性（with/without atypia）界定；伴異型性者為內膜癌（endometrioid type）前驅病變，進展風險明顯升高。
3️⃣ 子宮內膜癌（Endometrial carcinoma）
- 類型 I（endometrioid type）：雌激素相關、PTEN/KRAS/ARID1A 改變，多從異型增生演進；較好預後。
- 類型 II（非內膜樣；多為漿液性 serous type）：TP53 變異、與萎縮內膜相關、侵襲早、預後較差；核分級高、乳頭狀/乳酪樣壞死可見。
- 預後因素：分期、分級、肌層侵犯深度、淋巴血管侵犯（LVSI）、淋巴結轉移。
4️⃣ 子宮肌層腫瘤（Myometrium）
- 子宮平滑肌瘤（Leiomyoma; fibroid）：最常見女性生殖道腫瘤；雌激素敏感，良性；多發結節，旋渦狀切面；可致壓迫與出血。
- 平滑肌肉瘤（Leiomyosarcoma）：多為新生而非由肌瘤惡化；單發、大、壞死/出血、核異型與高分裂像；預後较差。
五、輸卵管 Fallopian Tube
- 骨盆炎症性疾病（PID）常累及輸卵管（沙眼衣原體/淋球菌等），黏連與不孕/異位妊娠風險上升。
- 漿液性卵巢癌的遠端輸卵管伞端（fimbria）上皮被認為是高惡度漿液性癌（HGSC）的重要起源處之一（STIC 病變的概念），屬近年病理學與婦癌學關鍵觀念。
六、卵巢 Ovaries
1️⃣ 功能性囊腫與非腫瘤性病變
- 卵泡囊腫（follicle cyst）、黃體囊腫（corpus luteum cyst）：常見、可致 AUB 或骨盆痛；多自限。
- 多囊卵巢（PCOS）：排卵障礙、高雄激素表現、胰島素阻抗；未拮抗雌激素使內膜風險上升。
2️⃣ 卵巢腫瘤大分類（WHO/Robbins 架構）
- 上皮性-間質性腫瘤（Epithelial-stromal tumors）：漿液性（serous）、黏液性（mucinous）、子宮內膜樣（endometrioid）、透明細胞（clear cell）、Brenner 等。
- 高惡度漿液性癌（High-grade serous carcinoma, HGSC）：最常見且最具侵襲性；TP53 幾乎恆常突變；常見腹膜播散、晚期發現。
- 低惡度漿液性腫瘤（low-grade serous）：KRAS/BRAF 途徑異常，臨床行為較 indolent。
- 黏液性腫瘤：多為大而單側之囊性腫瘤；需與轉移性黏液性腫瘤（如胃腸道來源）鑑別。
- 子宮內膜樣/透明細胞：常與子宮內膜異位（endometriosis）相關；ARID1A/PI3K 路徑異常常見。
- 生殖細胞腫瘤（Germ cell tumors）：畸胎瘤（teratoma）（成熟型最常見、皮樣囊腫）、未分化胚細胞瘤（dysgerminoma）（對放/化療敏感、KIT 變異）、黃囊囊腫瘤（yolk sac tumor）（AFP 升高）、絨毛膜癌（choriocarcinoma）（β-hCG 升高）。
- 性索-間質腫瘤（Sex cord–stromal tumors）：顆粒膜細胞瘤（granulosa cell tumor）（抑制素 inhibin、雌激素分泌；Call-Exner bodies）、Sertoli–Leydig cell tumor（雄激素效應）。
- 轉移性腫瘤（Metastatic）：Krukenberg 腫瘤（胃印戒細胞癌至卵巢）。
3️⃣ 臨床概念
- 症狀常非特異（腹脹、早飽、骨盆痛）；CA-125 作為上皮性卵巢癌追蹤/風險指標（非特異，不可作單獨篩檢）。
- 預後取決於分期；腹膜播散常見，需外科分期與減積手術（debulking）。
七、妊娠相關病變 Gestational-Related Disorders
1️⃣ 滋養層疾病（Gestational trophoblastic disease, GTD）
- 葡萄胎（Hydatidiform mole）：完全（complete）與部分（partial）兩型；完全型多為二倍體父源基因組、無胚胎組織、β-hCG 顯著升高；部分型為三倍體、可見胚胎組織。
- 侵襲性葡萄胎（invasive mole）：緩惡性，局部侵襲、血行播散罕。
- 絨毛膜癌（Choriocarcinoma, gestational）：高度惡性、β-hCG 極高、對化療高度敏感，預後良好（妊娠來源）。
2️⃣ 前置胎盤、胎盤植入譜系（placenta accreta spectrum）
為臨床產科重點，病理以侵入深度與缺乏蜕膜（decidua）為要點。
八、乳房 Breast
1️⃣ 正常結構與發育（Normal anatomy & development）
- 終末導管小葉單位（TDLU）為多數病變起源；乳腺組織受雌/孕激素與泌乳素調節，懷孕與哺乳期出現小葉增生與分泌改變。
2️⃣ 良性變化（Benign breast disease; “fibrocystic changes” 舊稱）
- 非增生性改變（non-proliferative）：囊腫（cysts）、纖維化（fibrosis）、腺病（adenosis）；風險不增加或極輕微。
- 增生但無異型（proliferative without atypia）：導管上皮增生、硬化性腺病（sclerosing adenosis）、小葉上皮增生；乳癌相對風險輕度上升。
- 非典型增生（atypical hyperplasia）：非典型導管上皮增生（ADH）與非典型小葉增生（ALH）；乳癌風險顯著上升，生物學類似各自對應之 DCIS/LCIS 小灶。
3️⃣ 纖維上皮腫瘤（Fibroepithelial tumors）
- 纖維腺瘤（Fibroadenoma）：最常見良性腫瘤；年輕女性、受荷爾蒙影響，界限清楚、活動度佳。
- 葉狀腫瘤（Phyllodes tumor）：從良性到惡性譜；葉片狀結構、基質增生顯著，惡性者可血行轉移（基質成分）。
4️⃣ 乳癌（Breast carcinoma）
- 原位癌（in situ）：
- 導管原位癌（DCIS）：分級由核異型/壞死（粉刺樣 comedo）評估；篩檢時常見微鈣化。
- 小葉原位癌（LCIS）：E-cadherin 缺失（黏附下降）；雙側/多灶傾向；風險標誌而非必然局部癌前。
- 浸潤性癌（invasive carcinoma）：
- 免疫表型/分子亞型（臨床常用三標記 proxy）： ER+/HER2−（Luminal）：最常見；對內分泌治療敏感，分為低/高增殖。 HER2+：HER2 擴增/過度表現；對抗 HER2 標的治療敏感。 三陰性（Triple-negative, ER−/PR−/HER2−；basal-like）：預後較差、對化療較敏感、常見於年輕與 BRCA1 相關。
- 特殊組織型：小管癌（tubular）、黏液癌（mucinous/colloid）、髓樣樣（medullary-like）、小葉癌（invasive lobular; E-cadherin 缺失、單列浸潤 “Indian file”）等。
- 危險因子：年齡、早經/晚停、未產或晚產、雌激素暴露、家族史/胚系突變（BRCA1/BRCA2）、放射暴露、肥胖後更年期。
- 預後與治療決策因子：分期（腫瘤大小、淋巴結、遠端轉移）、級別、淋巴血管侵犯、ER/PR/HER2、增殖指標（Ki-67）、基因表現分型（如 21-gene）。
5️⃣ 其他臨床病變
- 乳腺炎（mastitis）：哺乳期常由金黃葡萄球菌；肉芽腫性乳腺炎與自體免疫相關。
- 導管擴張（duct ectasia）：中年多產婦女，乳頭分泌/牽引；慢性發炎與纖維化。
- 男性女乳（gynecomastia）：雌雄激素失衡、藥物/肝病/腫瘤；與乳癌關聯弱但需鑑別。
九、鑑別診斷與病理學重點
- 外陰白斑：硬化性苔癬（萎縮/硬化、癌風險↑） vs. 苔蘚樣慢性變（增生、非癌前）。
- 陰道病灶：VAIN（HPV 相關） vs. DES 相關透明細胞癌（罕）。
- 子宮頸病變：LSIL/HSIL（CIN 1 vs. 2/3）；p16 陽性支持高危 HPV 影響；浸潤癌以期別與淋巴結為關鍵預後。
- 內膜異常出血：先想 無排卵/荷爾蒙、息肉、慢性內膜炎；年齡/危險因子決定是否評估異型增生/癌。
- 子宮肌層腫瘤：多發界限清楚→肌瘤；單發大、壞死、核異型/高分裂→考慮肉瘤。
- 卵巢腫瘤：年齡/腫瘤型態＋腫瘤標誌（AFP、β-hCG、Inhibin、CA-125）＋影像與雙側性判讀轉移可能；HGSC with TP53 幾乎恆常。
- 乳房：非典型增生→風險上升；DCIS 微鈣化、LCIS E-cadherin 缺失；浸潤癌治療取決於ER/PR/HER2 與分期。
十、名詞與分類
- 轉化帶（Transformation zone, squamocolumnar junction）：鱗柱交界，頸部病變好發。
- 上皮內病變（Intraepithelial neoplasia, IN）：外陰（VIN）、陰道（VAIN）、子宮頸（CIN/LSIL/HSIL）、子宮內膜（atypical hyperplasia/EIN 概念）。
- 未拮抗雌激素（Unopposed estrogen）：無孕激素平衡之雌激素暴露，與內膜增生/癌相關。
- 子宮內膜異位（Endometriosis）：子宮外出現內膜腺體與間質，與卵巢內膜樣/透明細胞腫瘤關聯。
- 卵巢上皮性腫瘤（Epithelial ovarian tumors）：漿液性/黏液性/子宮內膜樣/透明細胞/Brenner。
- 生殖細胞腫瘤（Germ cell tumors）：畸胎瘤、未分化胚細胞瘤、黃囊瘤、絨毛膜癌。
- 性索-間質腫瘤（Sex cord–stromal tumors）：顆粒膜細胞瘤、Sertoli–Leydig cell tumor。
- DCIS/LCIS（Ductal/Lobular carcinoma in situ）：原位癌二大類；LCIS 常 E-cadherin 缺失、雙側多灶傾向。
- 三陰性乳癌（Triple-negative breast cancer）：ER/PR/HER2 皆陰性，預後較差、對化療敏感。
- Ki-67：增殖指標；HER2 與 ER/PR 與治療/預後密切相關。
