癌細胞奸詐躲過免疫系統！免疫抗癌新突破「掀掉腫瘤細胞的假面」
癌細胞奸詐躲過免疫系統！免疫抗癌新突破「掀掉腫瘤細胞的假面」
永齡醫教
【早安健康／永齡醫教 駱宛琳博士】
腫瘤細胞呀，掀掉你的假面吧！
隨著免疫檢查點抑制劑的爆紅，許多目光都集中到了免疫檢查點抑制劑所「意圖」囊括為己用的 T 細胞身上。T 細胞是免疫系統的一員大將，所處的陣營隸轄於後天性免疫（adaptive immunity）麾下。但就像後天性免疫所暗示的，不難想像免疫系統裡的另一大陣營，也就是所謂的先天性免疫（innate immunity）。但，所有的免疫反應，都是後天性免疫和先天性免疫的攜手合作，缺一不可。要對抗腫瘤細胞，自然也不例外。
免疫系統裡的「先天」、「後天」之別，並不像我們日常生活裡，嘴邊所常說的先天不良、後天失調那種似乎以出生那刻起，所劃分的先天與後天。先天性免疫雖然在演化上的確比後天性免疫要更早演化出來，但其之所謂「先天」，是因為旗下的先天免疫細胞所用的偵測病原體受器，其蛋白質組成已經好好地寫好在個體基因體密碼裡。於是，只要按照基因體密碼照本宣科，每一個個體都有著一樣的偵測病原體受器。這些受器，當然也分很多種。例如，像是天團一般的類鐸受體（toll-like receptor），可以藉由辨認常出現在病原菌身上的主要特徵，像是細菌細胞壁的組成，來判斷是不是要啟動先天免疫反應。
先天免疫反應的好處多多。 它直接、快速、不囉唆；看到敵人，就立刻動手，順便張口喊殺敵，號招各路好漢，還順便通風報信給後天性反應。它們擔綱免疫反應的第一線實在是當之無愧。先天免疫反應除了對抗病原菌入侵，對於對抗腫瘤細胞也是英雄「有」用武之地！
要如何藉由先天免疫反應來對抗腫瘤細胞呢？
最近幾年，研究的焦點主要集中在巨噬細胞（macrophages）。巨噬細胞一如其名，以擅吞噬為名。所以，如果巨噬細胞可以發揮長才，就能夠將變異的腫瘤細胞吃乾啃盡。 腫瘤內有許多的巨噬細胞，但可嘆，這些巨噬細胞都不太腦袋上線，繼而淪為冗員。更有甚者，有些腫瘤內的巨噬細胞，還胳臂往外彎，被腫瘤內的「環境情況」所帶壞，一丘之貉地讓腫瘤內的環境，變得更為免疫抑制性，不利於其他免疫反應的進行。因此，目前藥廠與學術界的研發主力之一，就在於想出對策來好好地「再教化」這些腫瘤內的巨噬細胞。可以著眼與下手的對策有很多，其中之一，是想出一種辦法，讓腫瘤內的巨噬細胞冗員，不再昏睡神情枯槁，能好好振作起來，執行吞噬大業。
這說起來簡單，做起來⋯⋯，自有硬碰硬的辦法。效果呢？
有效，但卻離完美，總是差之毫釐那樣差了一點點。是什麼樣的硬碰硬辦法呢？ 腫瘤內的癌細胞之所以能夠逃避巨噬細胞的吞噬作用，是因為戴上了假面面具的偽裝。這假面面具，就是大大的在腫瘤癌細胞表面寫上「別吃我啊！」的訊號（don’t eat me signal）。癌細胞這辦法聽起來挺直截了當，卻是滿腹禍水的偽裝。個體內正常細胞常利用這些「別吃我啊！」的訊號，作為自保，巨噬細胞也就不會為難這些自己人細胞而加以攻擊。而體內各系統間也常利用這套「通訊方式」，來確保體內細胞恆定。腫瘤內的癌細胞，卻藉由這樣的策略，來逃避巨噬細胞的追捕。
但既然已經知道腫瘤細胞會利用這樣的策略，事情也就好辦多了。這就像視力看不清楚的時候，就去找眼科醫師與驗光師，幫忙配副適當的眼鏡就可以解決問題一樣。既然巨噬細胞識敵不清，我們就幫助巨噬細胞能夠明瞭江湖險惡。
首先，就得先研究清楚，究竟綁在癌細胞上的紅布條，得寫上哪些「關鍵字」，才能夠迷倒巨噬細胞，讓巨噬細胞認定那是「別吃我啊！」的訊號呢？
美國史丹佛大學的 Irving Weissman 教授實驗室很厲害，自十年前開始，就開始陸續發現重要的「別吃我啊！」訊號。在 2009 年的時候，他們首先發現腫瘤癌細胞可以藉由表現大量的 CD47，而成功阻斷巨噬細胞的吞噬作用。接下來，Irving Weissman 教授實驗室勢如破竹，又發現對腫瘤細胞而言，PD-L1 （programmed cell death ligand 1）蛋白質還有 B2M 蛋白質（beta-2 microglobulin），也有同樣粉飾太平之效，都是有效的「別吃我啊！」訊號。
Irving Weissman 教授的團隊，可是以一實驗室之姿，包辦了所有已知、可以用做免疫抗腫瘤療法的「別吃我啊！」訊號呢。但他們對於尋找「別吃我啊！」訊號的追逐，並不止步於此。研究團隊的想法很簡單：癌細胞能寫上紅布條的關鍵字，一定不只僅於此。他們之所以能夠如此斬釘截鐵，是因為雖然阻斷這些偽裝訊號是有效的治療方式，卻在不同癌症、不同臨床試驗底下，治療效果有著其大的差異。這讓他們懷疑，或許還有漏網之魚，是他們沒有還沒有找尋到的。
目標一旦確立，要將之解決就只是時間問題。Irving Weissman 教授的團隊，也在今年八月中，在《Nature》期刊上發表了這個好消息：他們真得找到了第四種「別吃我啊！」訊號：原來是 CD24 啊。
所謂識途者，老馬也。Irving Weissman 教授實驗室一開始就把矛頭指向 CD24。他們覺得 CD24 嫌疑重大，是因為能和 CD24 相作用的蛋白質 Siglec-10，已知會表現在先天性免疫細胞上，這自然也就包含了巨噬細胞。還有，CD24 和Siglec-10 結合之後，能夠減緩因為病原菌感染所誘發的發炎反應、敗血症、肝臟受損，甚至是慢性移植物抗宿主疾病，顯示 CD24 所傳遞給先天性免疫細胞的訊息，必定是跟「抑制」免疫反應有關。這就通過第一關的檢驗了！
更重要的是，對巨噬細胞來說，要誘發其進行吞噬作用，這誘發訊號通常來自於類鐸受體的活化，外加輔以細胞骨架蛋白質的重組。而這，也有Siglec-10 所傳遞出來的訊號能說上話之處。所以，癌細胞會不會能夠利用 CD24 和 Siglec-10 有交互作用的關係，來抑制巨噬細胞進行吞噬作用呢？
要對這個假設設計實驗的話，首先得確定癌細胞是不是會表現 CD24。Irving Weissman 教授實驗室首先利用兩大跟癌症有關的資料庫。第一個是 TARGET資料庫（Tumor Alterations Relevant For Genomics-Driven Therapy；https://software.broadinstitute.org/cancer/cga/target），第二個則是 TCGA 資料庫（The Cancer Genome Atlas；https://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga）。
這兩個資料庫收集了許多腫瘤檢體的基因表現，藉由跟正常組織細胞的基因表現相比較，就可以篩選出哪些基因在腫瘤細胞檢體裡面有不正常的表現。讓研究團隊吃驚的是，跟其他三個「別吃我啊！」訊號比較起來，CD24 在許多腫瘤細胞上的表現量更高，也被更多種的腫瘤細胞所表現。而且，CD24 表現最強的腫瘤細胞，可是包括了惡名昭彰難治的卵巢癌（ovarian cancer）以及三重陰性乳癌（triple-negative Breast cancer）。
這對於研究團隊來說，不啻是打了一劑興奮鼓舞強心針。接下來，他們證實癌細胞可以利用大量地 CD24 表現，來阻斷巨噬細胞的吞噬作用。癌細胞一但表現 CD24，就像穿上了哈利波特的隱形斗篷一樣，能讓巨噬細胞對其視而不見。如果利用抗體來阻斷 CD24 的表現，就能夠揭掉癌細胞的假面面具，掀掉癌細胞所披掛的隱形斗篷，讓巨噬細胞重新「智商上線」，把癌細胞吞噬掉呢。
CD24 能夠作為「別吃我啊！」的訊號讓人振奮，尤其是因為卵巢癌（ovarian cancer）與三重陰性乳癌（triple-negative Breast cancer）癌細胞上，大量地表現了 CD24。CD24 是不是可以作為免疫抗癌的新突破，令人滿心期待。
本文獲「永齡健康基金會－永續醫學教育」
作者介紹：永齡健康基金會，「永齡醫教」深信持續地推動新醫學，與生醫跨界合作，透過建構Medinsight醫學知識平台，整合專業、分門別類、完整的精準醫學及癌症治療知識，帶領大眾一探基因與預防醫學的奧妙。促進社會大眾對健康意識的重視，進而提升對癌症預防醫學的敏銳度及參與度。秉持堅定的信念，與廣大生醫人、學術機構、社福團體合作推廣，在不久的未來，讓癌症的發生得以掌握、讓健康勝券在握。
來自https://www.edh.tw/article/24460
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