<div class="draft-block draft--p left">- EV 藥物的開發困境</div>
<div class="draft-block draft--p left">儘管EV藥物展示出巨大的應用潛力，但在臨床應用之前，仍需克服一些挑戰，包括：</div>
<div class="draft-block draft--p left">a. EV 的異質性 (Heterogenecity)：異質性不僅包括 EV 的大小不同，還包括它們裡面包含的成分以及表面標誌物 (Surface target) 的分佈不同，即使是來自同一來源的 EV 也可能有不同個性，除此之外，在分離 EV 時那些與 EV 一同分離出來的其他細胞結構可能降低 EV 的純度與品質，進而影響治療的有效性。</div>
<div class="draft-block draft--p left">b. 製造與純化：EV的分離和純化是一大挑戰，需要高度精確的技術來確保獲得純度高、活性良好的EV。目前的分離方法如超高速離心 (Ultracentrifugation) 或層析法 (Chromatography) 等，不僅成本高昂，而且效率相對較低。</div>
<div class="draft-block draft--p left">c. 濃度量化與標準化：缺乏有效的量化方法來準確測定 EV 的濃度和載荷量，以及在不同實驗室之間缺乏標準化的操作流程。</div>
<div class="draft-block draft--p left">d. 安全性和毒性評估：關於EV藥物的長期安全性和可能的毒性效應，仍需進行大量的研究。尤其是當這些EV來源於異體細胞時，其免疫原性和可能引發的免疫反應皆須納入考量。</div>
<div class="draft-block draft--p left">e. 載體容量：如何提高 EV 的容量，確保能夠遞送足夠量的藥物到目標組織或細胞。</div>
<div class="draft-block draft--p left">f. 靶向性和遞送效率：如何提高EV藥物的靶向性和細胞內遞送效率，以確保藥物能夠精確達到疾病部位，並在目標細胞內釋放有效成分，是目前研究的另一大挑戰。</div>
<div class="draft-block draft--p left">g. 對表面蛋白了解不夠：對於特定的 EV 表面蛋白組成的了解仍有限，目前只有一些通用的表面蛋白被識別出來，但是這些表面蛋白如何影響 EV 的遞送和治療效果尚不清楚。</div>
<div class="draft-block draft--p left">因此在設計用於 EV 藥物時，必須全方面的考慮 EV 的表現型、分離方式、什麼方式給藥、藥動及藥效，除此之外，EV 的儲存條件和穩定性也會影響治療效果，如何避免重複的凍融循環導致的囊泡或膜損壞、囊泡碎裂、聚集等，以及在 4℃、-20℃ 和 -80℃ 不同溫度下儲存的總時間皆是需要深入研究的課題。  </div>
<div class="draft-block draft--p left">- AI 如何幫助 EV 藥物開發  <br><br>近年來有越來越多關於生成式 AI 以及深度學習應用在藥物開發上的案例， EV 藥物也不例外，下表是三種 AI 算法類型 (監督式、半監督式及非監督式學習）與藥物開發應用的整理表格：</div>
<div class="draft--imgNormal draft-block"><div><div style="height:1550px" class="image-block-prerender" data-src="https://images.vocus.cc/8ab21d95-bbd8-4c47-93a3-414d06d60d08.png" data-width="1550" data-height="1002" data-position="center"></div><figcaption class="imageCaption draft-block" style="cursor:text;display:block"></figcaption></div></div>
<div class="draft-block draft--p left">實際的例子有：<br> a. <a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9581534/" target="_blank" class="draft--a">Ramos 等人</a>利用蛋白質結構預測平台如 iTasser 和 ClusPro，發現 CD81 與 CD44 之間的相互作用，並透過轉錄組學和蛋白質組體學研究這些交互作用如何影響 EV 的功能，為精準治療提供了新見解。 <br><br>b. <a href="https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssensors.2c00259" target="_blank" class="draft--a">Yuyao 等人</a>運用深度學習演算法 AggMapNet，成功地在複雜介質中分類 EV，並以此來診斷乳腺癌，展示了 AI 在提高 EV 藥物遞送系統診斷精準度方面的潛力。<br></div>
<div class="draft-block draft--p left">- AI 提高 EV 藥物的靶向性  <br><br>EV 藥物遞送系統面臨到的其中一個挑戰是如何提高靶向性，因為 EV 能夠被幾乎所有類型的細胞和組織吸收，進而影響藥物遞送的效率。但是目前針對 EV 靶向性所進行的生物工程改良都有可能影響 EV 原生的性質，以及影響其形成的蛋白質冠 (Protein Corona) （蛋白質冠已知與 EV 在細胞中的定位相關）。<br><br>而引入 AI 能夠改善這個問題，AI 可以幫助我們建構新的靶向配體 (ligand) （就是在 EV 上表現能夠被特定細胞辨認接收的蛋白質配體），並且不會影響 EV 的表面性質，增加 EV 藥物的靶向性，AI 還能夠基於特定患者的遺傳組成、環境因素與醫療史提供最有效的治療方法，這種個人化的方法可以提高治療成效並減少不良反應，進而開發出高度定制化和個人化的治療方案。</div>
<div class="draft-block draft--p left"></div>
<div class="draft-block draft--p left">資料來源：<br><a href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37356623/" target="_blank" class="draft--a">Towards artificial intelligence-enabled extracellular vesicle precision drug delivery </a><a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10850029/" target="_blank" class="draft--a">Minimal information for studies of extracellular vesicles (MISEV2023): From basic to advanced approaches</a><br><a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9856004/" target="_blank" class="draft--a">Extracellular Vesicles: New Classification and Tumor Immunosuppression</a></div>
<div class="draft-block draft--p left"></div>

AI 醫學研究新聞

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DR.Q的沙龍

再生醫學的新希望 — 外泌體藥物與 AI （下）

<div class="draft-block draft--p left">外泌體 (Exosome) 是細胞外囊泡 (Extracellular Vesicles, EVs) 的其中一種，由於 Exosome 的生物相容性高、循環穩定性好 (可以在血液循環中穩定存在）且生物可利用性佳，已經成為奈米醫學中一種新興的藥物遞送方法。  </div>
<div class="draft-block draft--p left">- 什麼是細胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）？  </div>
<div class="draft-block draft--p left">按照MISEV2023的定義，細胞外囊泡是指由細胞釋放出、由脂雙層包覆且無法自行複製（即不含有功能性的核）的微小囊泡，這些囊泡在細胞中的主要功能是進行訊號傳遞。這些囊泡中可能包有用於訊號傳遞的物質，在被細胞釋放出去後能夠被目標細胞（recipient cell）接收。 </div>
<div class="draft-block draft--p left">以神經細胞為例，神經細胞的訊息傳遞方向是由軸突端 (Axon) 到下一個細胞的樹突端 (Dendrite) 。然而，兩個細胞的軸突與樹突之間並無直接接觸，而是存在稱為突觸 (Synapse) 的空間。在這個過程中，軸突釋放的神經傳遞質 (Neurotransmitter)（如血清素(Serotonin) 、乙醯膽鹼 (Acetylcholine)）被包裹在EV中，釋放到突觸空間，隨後被下一個神經細胞的樹突端受器接收。</div>
<div class="draft-block draft--p left">（順帶一提，<a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5884693/" target="_blank" class="draft--a">2018年的研究發現</a>，神經細胞不僅可以傳遞小分子化合物，還能通過類似病毒外殼的蛋白質 (Arc Protein) 包裹，藉助 EV 將mRNA傳輸到下一個細胞中。） <br><br> EV 所包覆的內容非常多樣，不僅包括小分子，還有蛋白質、mRNA、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、microRNA、病毒RNA和病毒蛋白質等。除了細胞間的溝通，EV在腫瘤與腫瘤相關細胞之間的溝通，甚至在腫瘤周圍免疫抑制和抗藥性微環境的形成中也發揮著關鍵作用。</div>
<div class="draft-block draft--p left">值得一提的是，EV的傳輸機制—即這些囊泡如何 “知道” 要往哪個方向移動—在2013年贏得了諾貝爾生理醫學獎，由James E. Rothman、Randy W. Schekman和Thomas C. Südhof共同獲得此殊榮。</div>
<div class="draft-block draft--p left">（更多關於 2013 諾貝爾獎的介紹，可參考：<a href="https://case.ntu.edu.tw/blog/?p=14318" target="_blank" class="draft--a">Case 報科學</a>） <br><br>- EV 好讚，拿來當藥物載體 <br><br>EVs 在很多地方找得到，不管是血液、尿液、腦脊髓液 (Cerebrospinal fluid, CSF)、口水等都有他的身影。EV 獨特的生物特性：有膜包覆保護、在身體中穩定、生物相容性高、能夠穿越生物障礙 (ex. 血腦屏障）、能夠將包覆的物質送到特定細胞或組織，這些特性使得EV成為一種極具潛力的藥物遞送系統，尤其是用於治療那些難以通過傳統方法遞送藥物的疾病。 </div>
<div class="draft-block draft--p left">EV藥物的應用範圍廣泛，涵蓋了從癌症治療到神經系統疾病、再生醫學以及遺傳疾病的治療。例如，在癌症治療領域，EV 可以被用來運載化療藥物或針對癌細胞的 RNA 干擾分子，減少對正常細胞的損害並提高治療效果。在神經系統疾病治療中，EV 穿越血腦屏障的能力提供了一條新的路徑來遞送藥物到大腦。  <br><br>EV 是一個大家族，有很多種不同的類型，常見的 EV 類型包括外泌體 (Exosome)、微囊泡 (Microvesicles) 和凋亡體 (Apoptotic bodies) 等。在這之中，大小為 30-200nm 外泌體最常被當作藥物載體。從 2010 到現在，已有 400 多個臨床試驗與 EV 治療有關，其中也不乏有 Phase III 的試驗，但是目前為止 FDA 並未通過任何一項 EV 治療。<br><br>下圖來自 <a href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37356623/" target="_blank" class="draft--a">Towards artificial intelligence-enabled extracellular vesicle precision drug delivery</a> 這篇 review，可以看到 EV 治療相關臨床試驗的適應症。</div>
<div class="draft--imgNormal draft-block"><div><div style="height:2060px" class="image-block-prerender" data-src="https://images.vocus.cc/a5172d46-05b5-441e-ba00-a64f780524ef.png" data-width="2060" data-height="1190" data-position="center"></div><figcaption class="imageCaption draft-block" style="cursor:text;display:block"></figcaption></div></div>
<div class="draft-block draft--p left"><br><br>  （<a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10850029/" target="_blank" class="draft--a">MISEV</a> 對 EV 的分類及命名有很詳細的說明，這個每幾年就會更新一次，因為 EV 的定義太廣泛，基本上會根據大小以及來源定義，具有特定功能的就會賦予它功能相關的名字，還有分離的 guideline (不同來源的預處理及離心儲存等建議））  </div>
<div class="draft-block draft--p left">下篇將會提到 EV 藥物困境與 AI 如何改善<br><br>資料來源：<br><a href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37356623/" target="_blank" class="draft--a">Towards artificial intelligence-enabled extracellular vesicle precision drug delivery</a> <br><a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10850029/" target="_blank" class="draft--a">Minimal information for studies of extracellular vesicles (MISEV2023): From basic to advanced approaches</a><br><a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9856004/" target="_blank" class="draft--a">Extracellular Vesicles: New Classification and Tumor Immunosuppression</a></div>

Exosome

再生醫學的新希望 — 外泌體藥物與 AI （下）

再生醫學的新希望 — 外泌體藥物與 AI （上）