外泌體 (Exosome) 是細胞外囊泡 (Extracellular Vesicles, EVs) 的其中一種，由於 Exosome 的生物相容性高、循環穩定性好 (可以在血液循環中穩定存在）且生物可利用性佳，已經成為奈米醫學中一種新興的藥物遞送方法。



- 什麼是細胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）？



按照MISEV2023的定義，細胞外囊泡是指由細胞釋放出、由脂雙層包覆且無法自行複製（即不含有功能性的核）的微小囊泡，這些囊泡在細胞中的主要功能是進行訊號傳遞。這些囊泡中可能包有用於訊號傳遞的物質，在被細胞釋放出去後能夠被目標細胞（recipient cell）接收。


以神經細胞為例，神經細胞的訊息傳遞方向是由軸突端 (Axon) 到下一個細胞的樹突端 (Dendrite) 。然而，兩個細胞的軸突與樹突之間並無直接接觸，而是存在稱為突觸 (Synapse) 的空間。在這個過程中，軸突釋放的神經傳遞質 (Neurotransmitter)（如血清素(Serotonin) 、乙醯膽鹼 (Acetylcholine)）被包裹在EV中，釋放到突觸空間，隨後被下一個神經細胞的樹突端受器接收。

（順帶一提，2018年的研究發現，神經細胞不僅可以傳遞小分子化合物，還能通過類似病毒外殼的蛋白質 (Arc Protein) 包裹，藉助 EV 將mRNA傳輸到下一個細胞中。）



EV 所包覆的內容非常多樣，不僅包括小分子，還有蛋白質、mRNA、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、microRNA、病毒RNA和病毒蛋白質等。除了細胞間的溝通，EV在腫瘤與腫瘤相關細胞之間的溝通，甚至在腫瘤周圍免疫抑制和抗藥性微環境的形成中也發揮著關鍵作用。

值得一提的是，EV的傳輸機制—即這些囊泡如何 “知道” 要往哪個方向移動—在2013年贏得了諾貝爾生理醫學獎，由James E. Rothman、Randy W. Schekman和Thomas C. Südhof共同獲得此殊榮。

（更多關於 2013 諾貝爾獎的介紹，可參考：Case 報科學）


- EV 好讚，拿來當藥物載體


EVs 在很多地方找得到，不管是血液、尿液、腦脊髓液 (Cerebrospinal fluid, CSF)、口水等都有他的身影。EV 獨特的生物特性：有膜包覆保護、在身體中穩定、生物相容性高、能夠穿越生物障礙 (ex. 血腦屏障）、能夠將包覆的物質送到特定細胞或組織，這些特性使得EV成為一種極具潛力的藥物遞送系統，尤其是用於治療那些難以通過傳統方法遞送藥物的疾病。


EV藥物的應用範圍廣泛，涵蓋了從癌症治療到神經系統疾病、再生醫學以及遺傳疾病的治療。例如，在癌症治療領域，EV 可以被用來運載化療藥物或針對癌細胞的 RNA 干擾分子，減少對正常細胞的損害並提高治療效果。在神經系統疾病治療中，EV 穿越血腦屏障的能力提供了一條新的路徑來遞送藥物到大腦。



EV 是一個大家族，有很多種不同的類型，常見的 EV 類型包括外泌體 (Exosome)、微囊泡 (Microvesicles) 和凋亡體 (Apoptotic bodies) 等。在這之中，大小為 30-200nm 外泌體最常被當作藥物載體。從 2010 到現在，已有 400 多個臨床試驗與 EV 治療有關，其中也不乏有 Phase III 的試驗，但是目前為止 FDA 並未通過任何一項 EV 治療。

下圖來自 Towards artificial intelligence-enabled extracellular vesicle precision drug delivery 這篇 review，可以看到 EV 治療相關臨床試驗的適應症。



（MISEV 對 EV 的分類及命名有很詳細的說明，這個每幾年就會更新一次，因為 EV 的定義太廣泛，基本上會根據大小以及來源定義，具有特定功能的就會賦予它功能相關的名字，還有分離的 guideline (不同來源的預處理及離心儲存等建議））



下篇將會提到 EV 藥物困境與 AI 如何改善

資料來源：
Towards artificial intelligence-enabled extracellular vesicle precision drug delivery
Minimal information for studies of extracellular vesicles (MISEV2023): From basic to advanced approaches
Extracellular Vesicles: New Classification and Tumor Immunosuppression