2024年風專筆試筆記-1

inflammasome、caspase-1會使細胞內前驅物產生下列何者？

答案為IL-1β 與 IL-18。從這題可以聯想到痛風的成因，MSU crystals如果被resident macrophages產生交互作用，會啟動NLRP3 inflammasome、caspase-1，caspase-1切割pro-IL-1β成為IL-1β，以此促進發炎反應並且加強NET產生。而IL-18也是會透過caspase-1、inflammasome處理後成熟，與IL-12可以一起刺激Th1-mediated immune responce，此路徑可以產生interferon並在胞內感染佔有非常重要的角色。除此之外，IL-18單獨也可以刺激Th2 cytokine製造，例如IL-4、IL-13。

Dalbeth et al., Lancet, 2016

Nakanishi et al, Annu Rev Immunol, 2001

下列哪個cytokine不會與JAK1、JAK2反應？(A) IL-2；(B) IL-5；(C) TNF-alpha；(D) IL-10

答案為(C)，此題考點在於TNFα走的路徑是NF-κB/MAPK路徑。剩下IL2走JAK1-JAK3、IL-5走JAK2-JAK2、IL10走JAK1-TYK2。要特別注意，IL-1、IL-17、IL-18都是走NF-κB/MAPK路徑。

Han et al., J Clin Invest., 2001

下列何者跟鐵離子最相關？(A)Apoptosis；(B)Necroptosis；(C)Pyroptosis；(D) Ferroptosis

Ferroptosis顧名思義，ferro-就是代表鐵，-ptosis代表死亡，因此(D)選項與鐵離子最有關係，當細胞膜積累了致命濃度的積累了致命濃度的iron-dependent, phospholipid peroxides而產生的細胞死亡就是Ferroptosis。Apoptosis是程序性死亡，與caspase 3、7、8有關，但是與發炎無關。Necroptosis是一種程序性死亡，和necrosis這種非預期性死亡是不同的，是一種當caspase-8 被抑制時可能發生的細胞裂解性的死亡形式，與發炎有關，necroptosis可能是演化出來對抗病毒感染的防禦機制，因為某些病毒(如CMV、HSV)會抑制caspase-8 並以阻止宿主細胞發生凋亡。Pyroptosis是由在細胞膜上形成gasdermin pores所引起的細胞死亡，這種死亡出現於被salmonella感染的macrophage，與caspase-1相關，而特別記得caspase-1和IL-1β 與 IL-18的產生有關。

50歲男性有反覆鼻竇炎、中耳炎的病史，最近開始出現血痰、腎功能惡化，同時合併兩足下垂及感覺異常。除了ANA，下列何者有助於鑑別診斷？

看到多處器官影響就要想到系統性的疾病，血痰想到肺出血、腎功能惡化想到RPGN，同時合併神經異常，以上個案最優先想到的就是AAV，GPA的表現包含recurrent otitis media (25%GPA病人第一個症狀)、recurrent sinusitis、上下呼吸道表現(30% pts)、腎炎及其他腎臟表現(70% pts)、ocular manifestation (50% pts)，少數也會合併神經的影響，，因此檢驗ANCA對於鑑別診斷最具有幫助。除了GPA之外，MPA也是需要進行鑑別診斷，MPA的病人相較於GPA會更容易有severe renal manifestation，通常年紀也會更大一些，而眼耳鼻喉的影響會較少，也不會出現granulomatous inflammation。以上的症狀還可以與anti-GBM syndrome、SLE等疾病進行鑑別診斷。

Robson et al. Ann Rheum Dis., 2022

SSA/Ro抗原包括60kDa與52kDa兩種蛋白組成，其抗體與許多自體免疫疾病相關。以下敘述，何者錯誤？(A) SSA Ro52 & Ro60盛行率；(B) neonatal congenital heart block；(C) ANA陰性SLE的Ro52 & Ro60；(D) Ro52與ILD, PAH的關聯

(A) 根據Kelly，Sjogren's syndrome中SSA的prevalence為40-95%、SSB為80-90%，anti-SSA (52kDa)及anti-SSA (60kDa)的比例如下圖，在SLE中anti-SSA (60kDa)的比例較高，而primary Sjogren's syndrome中anti-SSA (52kDa)的比例較高。

(B) SSA與congenital heart blcok(CHF)和neonatal lupus erythematosus有關，SSB與neonatal lupus erythematosus有關但較不會造成胎兒心臟的影響，瑞典研究(Salomonsson et al., Scand J Immunol., 2011)指出在生下CHF孩子並有自體免疫抗體的媽媽身上anti-SSA (52kDa)占95%、anti-SSA (60kDa)占63%。

(C) 比較SLE ANA+和ANA-的病人，anti-SSA (60kDa)前者陽性率顯著高於後者(49.38% vs 13.04%, p=0.002)，而anti-SSA (52kDa)雖然趨勢上依然是前者陽性比例高但沒有達到顯著意義(34.8% vs 30.4%, p=0.52, 表格與內文人數並不相符，內文提供後者為21人，與p value及後續陳述內容較相符)。在ANA-的SLE病人中，常見的自體免疫抗體為anti-dsDNA ab 34.7%、anti-SSA (52kDa) ab 30.4%、anti-nucleasome 13 ab 18.8%、anti-SSA (60kDa) ab 13.04%、anti-SSB ab 4.3%。

(D) SSA/SSB皆與extraglandular manifestations有關係，其中anti-SSA (52kDa)與myositis、ILD、PBC、AIH較為相關，而anti-SSA (60kDa)與乾眼症較為相關，至於PAH的部分anti-SSA沒有什麼關聯性，根據2023台灣CTD-PAH共識，PAH與anti-centromere、anti-U3 RNP、anti-Th/To、anti-phospholipid、anti-U1 RNP antibody較為相關。

Menéndez et al., Autoimmunity., 2013

Salomonsson et al., Scand J Immunol., 2011

Abozaid et al., Clin Rheumatol., 2023

Kelley's textbook of rheumatology

Huang et al., Acta Cardiol Sin., 2023

一位阿嬤右肩急性疼痛，去年有外傷病史，近一年右肩常痠痛、上舉困難。沒有發燒、右肩腫脹、活動受限。X光顯示關節狹窄與退化、旋轉肌袖(rotator cuff)與二頭肌的肌腱鈣化。超音波抽12cc關節液：translucent with blood streaks, poor viscosity, WBC 2500/HPF, no MSU or CPPD crystal。下列診斷關節炎的步驟何者最適合？(A)MR arthrography；（B)Arthroscopy with synovial biopsy；(C) 關節液細菌培養；(D)Alizarin red stain

答案為(C)，這一題雖然是考與Basic Calcium Phosphate (BCP) crystal deposition及Milwaukee Shoulder Syndrome (MSS)，同時WBC 2500落在inflammatory arthritis的區間(2000-50000/ul)，但考慮到已經有關節液的存在，基本上就是必須進行細菌培養，一般抽出關節液的最基本檢查就是crystal analysis和culture，因此(C)為最優先的選項。大多數時候BCP crystal deposition並不會有症狀，如果急性發作，會出現單側關節疼痛、腫脹、limited ROM，如果處於chronic calcific periarthritis的階段，依然會出現隱隱作痛。最常見於肩膀，第二常見於hip joint，出現在肩膀會有calcified tendonitis，常會影響supraspinatus tendon、 infraspinatus、subscapularis、long biceps tendons，造成shoulder abduction or rotation疼痛，如果鈣化的範圍>1.5公分，就有可能出現抽筋及subacromial bursa inflammation，如果持續發展可以造成肩膀bone destruction、remodeling；Milwaukee shoulder syndrome的診斷是如果病人出現以下全部的表現就是此疾病，包含rotator cuff tear、noninflammatory joint effusion containing BCP crystals、synovial hyperplasia、osteoarthritic changes、cartilage and subchondral bone destruction、multiple osteochondral loose bodies。BCP該如何診斷，可以透過X光來看是否有calcified tendonitis，如果有有關節液，可以抽出化驗，但BCP crystal太小了，因此一般的光學顯微鏡無法有效發現晶體的存在，必須搭配Alizarin red staining，但這個檢測可以照到函鈣晶體，但無法鑑別CPP和BCP的晶體。BCP crystal deposition的治療包含NSAID、colchicine、PO steroid、IS steroid，如果反應不佳，考慮使用extracorporeal shock wave therapy (ESWT)，如果非常嚴重可以考慮partial or complete open or arthroscopic debridement and resection。(DynaMed. Basic Calcium Phosphate (BCP) Crystal Arthritis. EBSCO Information Services. Accessed 2025年6月14日. https://www.dynamed.com/condition/basic-calcium-phosphate-bcp-crystal-arthritis)

下列眼睛併發症和藥物史的關係，何者錯誤？(A) hydroxychloroquine可能會造成retinal maculopathy；(B) adalimumab可能會造成uveitis；(C) dupilumab可能會造成conjunctivitis；(D) cevimeline可能會造成glaucoma惡化

答案為(B)，TNFi是uveitis重要的治療，不會是Behcet syndrome、PsA、AS都有TNFi治療uveitis的角色。(A) Hydroxychloroquine最有名的副作用就是retinopathy，主要的風險因子是使用劑量> 5mg/kg、使用超過5年、腎功能不佳、tomxifen使用、macular disease，使用5年hydroxychloroquine retinopathy大約有7.5%的病人出現而20年則是20%，AAO guidelines建議使用超過5年的病人需要定期至眼科追蹤檢查，如果具有風險因子則需要更早開始追蹤(Yusuf et al., Eye (Lond)., 2017)。(C) 過往的研究都有發現使用dupilumab的conjunctivitis比例高於安慰劑組。(D) Evoxac (Cevimeline)的contraindication包含narrow angle (angle-closure) glaucoma，此要刺激 M3 受體，促進外分泌腺分泌，但同時也會促進瞳孔括約肌(sphincter pupillae)收縮使瞳孔收縮(miosis)，使narrow angle (angle-closure) glaucoma前房變小，防水更難排出，眼內壓上升而使得glaucoma惡化。

Coates et al., Nat Rev Rheumatol., 2022

Melles & Marmor, JAMA Ophthalmol., 2014

Simpson et al., JAMA Dermatol., 2020

一位阿公，雙下肢大量水泡。下列病史詢問何者最不相關？(A)是否有帶狀皰疹病史；(B)是否服用DPP4 inhibitor；(C)是否服用allopurinol；(D)是否被海鮮刺傷或有傷口泡過海水

答案為(A)，一般帶狀泡疹分布根據dermatome去分布，一般會是單側。(B) DPP4 inhibitors與自體免疫型水泡性疾病如bullous pemphigoid有關，尤其常見於老年人，表現為對稱性水泡病變。(C) Allupurinol可能產生type 4 hypersensitivity的Steven-Johnson syndrome或toxic epidermal necrolysis，表現也是水泡，也可能侵犯下肢。如果病人有HLA-B5801，SJS/TEN的風險會大幅度上升，因此要避開這一類病人，目前HLA-B*5801健保給付條件為終身給付一次檢測，若檢測為陰性，需於一個月內開立allopurinol，否則不予給付。(D) Vibrio vulnificus在生食海鮮或是傷口觸碰海水可能被感染，一般生食海鮮後的primary infection會在48小時內表現並產生septic shock，同時會出現雙下肢severe cellulitis with fluid-filled bullae，但如果是傷口，則可能在傷口附近出現hemorrhagic bullae並產生necrotizing fasciitis，雖然此選項略有爭議，但(A)應該還是比較好的答案。

ref. MedialNewsToday

Huang et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 2005

(影像題) 甲摺鏡典型giant capillary，選可能診斷(SSc)

只要是density大於7且沒有Giants就不是Category 2的scleroderma pattern，如果有Giants就是Early or Active scleroderma patter，或是density小於等於3就會是Late scleroderma pattern。

Smith et al., Autoimmun Rev., 2020

(影像題) 男童皮疹，Xray soft tissue calcinosis lesion, 選可能診斷(JDM)

Juvenile-onset clinically amyopathic dermatomyositis (JOCADM)大約會有4%的病人出現calcinosis的表現、 juvenile-onset classical dermatomyositis (JOCDM)大約會有23-70%的病人出現calcinosis的表現，在成人中並無此表現，tumour necrosis factor-a 308A promoter polymorphism會增加calcinosis增加的風險。部分文獻指出皮肌炎的惡應腫瘤風險成人與青少年有所不同，比起成人，Juvenile-onset clinically amyopathic DM (JOCADM)、 juvenile-onset classical DM (JOCDM)較不會出現惡應腫瘤。

Gerami et al., Br J Dermatol., 2007

Pachman et al., Pediatr Rheumatol Online J., 2023

(影像題) CT axial view 看到clavicle增生lesion，病患有acne, pustule, 選可能診斷(SAPHO)

SAPHO syndrome的每個字母分別代表Synovitis、Acne、Pustulosis、Hyperostosis、Osteitis，典型的表現包含在前胸的costosternoclavicular region骨痛、紅腫，這些症狀也可能會出現在中軸及周邊關節，皮膚表現則為palmoplantar pustulosis (PPP)、severe acne，CT可以看到hyperostosis、osteosclerosis、ankylosis of the sternoclavicular joints，也可以看到bone cortical destruction。

Liu et al., Ther Adv Musculoskelet Dis., 2020

Restrepo et al., Radiographics., 2009

(影像題) X ray polyarticular erosion lesion with soft tissue swelling, 選可能診斷(gout?)

Gout的典型X光表現是Clear "punched-out" erosions + tophus、soft tissue swelling，如下圖，白色箭頭指出一個juxta-articular "punched-out" erosion with sclerotic margin，在這個erosion旁邊還會有尖刺狀的overhanging edge及軟組織有soft tissue swelling和high density soft tissue deposits，但是關節旁邊卻沒有periarticular osteopenia，以上X光就是gout的典型發現。聽到polyarticular erosions也要想到RA，RA的典型表現如下圖，其中綠色圈圈是MCP joint peri-articular osteopenia(這一點和gout有很巨大的不同)、藍色箭頭是MCP joint space narrowing、黃色圈圈是pancarpal and radiocarpal involvement with erosions(gout也不會有這樣的表現)、黃色箭頭是PIP joint space narrowing、紅色箭頭是metacarpal heads erosions、紫色箭頭是CMC joint erosion、黑色箭頭是distal radioulnar joint loss of space，而其中DIP joint並沒有受到影響。PsA的X光表現則是pencil-in-cup appereance、polyarticular space narrowing and erosions、Ω shaped erosion ，最後一個Ω shaped erosion和RA的U shaped erosion是有所不同的，可以稍微比較第二張圖片的紅色箭頭及第三照片的粗箭頭。

Parathithasan et al., J Med Imaging Radiat Oncol., 2016

https://radiopaedia.org/cases/rheumatoid-arthritis-hands-4

Crespo-Rodríguez et al., Insights Imaging., 2021

(影像題) Spine X ray vertebral body collapse，anterior 有marginal syndesmophyte， r/o AS with compression Fr & pseudoarthrosis

Andersson lesion (AL)是ankylosing spondylosis有名的併發症，有很多其他名詞也寫容這個現象：destructive vertebral lesion、spinal pseudarthrosis，假設是病因是發炎，有些人會用spondylodiskitis來形容這個現象，目前可能導致這個現象的病因包含truama、inflammation，而infection目前已經不被認為是Andersson lesion的病因(Kim & Lee, J Rheumatol., 2019)，參考的影像特徵如下圖。

Wang et al., AJNR Am J Neuroradiol., 2005

Primary Sjogren syndrome敘述(A)HCQ對PSS關節痛有無統計顯著改善效果 (B)HCQ在口乾有無效果 (C)Evoxac 跟 salagen副作用 (D)anti IL-17 mAb有無治療角色

答案為(B)。(A) 根據過往的研究，HCQ對於關節疼痛的治療效果有一些爭議，2021年一篇meta-analysis指出HCQ無法改善關節症狀(OR 0.27, 95% CI 0.02–4.39, p=0.36, 文章之間差異為(p<0.00001, I²=94%)。(B) 根據過往的研究，HCQ對於口乾的治療效果部分研究證實有效但有一些無法達到顯著意義，2021年一篇meta-analysis指出HCQ能夠改善口部症狀(OR 0.42, 95% CI 0.24–0.74, p=0.003, 文章之間差異為(p=0.21, I²=36%)。(C) Evoxac和salagen的作用是刺激cholinergic receptors，其作用可以用cholinergic crisis的SLUDGE去記憶，salivation、lacrimation (tearing)、urination、defecation (diarrhea)、gastrointestinal distress (cramps, nausea, vomiting)、emesis (vomiting)，同時需要特別記得此類藥物的禁忌症：narrow-angle glaucoma。

(D) 目前沒有IL-17i對於SjS的相關研究，但有研究關於IL-17與SjS的病生理有一些關係，簡而言之當環境的的某些因子活化epithelial cells and dendritic cells，這些細胞會分泌pro-inflammatory cytokines並呈現抗原，使Th17活化並且同時浸潤唾腺，這些細胞可能分化成Th17.1和Th1，這些細胞分泌出IL-18A、IL-22、IFNγ，使得發炎更加嚴重。

Wang et al., Front Pharmacol., 2021

Verstappen et al., J Autoimmun., 2018

anti TNF mAb副作用造成最常見PsO是哪種type?

Murphy et al., J Am Acad Dermatol., 2022提到TNFi平均使用後16.4個月(1個月到>10年)會出現Psoriasiform reactions，最常見的表現為plaque and/or palmoplantar pustular psoriasis，而Mayo Clinic分享1998-2010的經驗(Shmidt et al., J Am Acad Dermatol., 2012)，共有56個人發生新的psoriasis或是造成PsO惡化，平均發生開始使用TNFi之後17.1個月，與上一個研究接近，其中27人是plaque psoriasis (48%)、25人是palmoplantar pustulosis (45%)、12人是scalp psoriasis、7人是generalized pustular psoriasis、2人是erythrodermic psoriasis、 2人是inverse psoriasis，此結果與上述2022年的研究接近，這些病人大多數都是新發PsO而非原有PsO惡化，因此正確回答會是plaque and/or palmoplantar pustular psoriasis。不同的TNFi出現PsO的機率也有所不同，Shmidt et al., J Am Acad Dermatol., 2012顯示結果為：infliximab > adalimumab > etancercept，但在Joulfayan et al., Sci Rep., 2023使用FDA adverse event reporting system (FAERS)資料庫並找出共1700萬個advese drug effect案例，共有625個相關個案出現PsO，分析後發現PsO副作用出現風險如下：certolizumab > adalimuamb > golimumab > tocilizumab > abatacept > infliximab > rituximab > etanercept > tofacitinib。目前出現以上副作用理由並不明確，可能原因是TNF會調控interferon-a製造，因此TNFi會導致interferon-a overexpression，而interferon-a overexpression與early psoriasis induction相關，因此出現這樣的副作用。

Shmidt et al., J Am Acad Dermatol., 2012

Joulfayan et al., Sci Rep., 2023

Rituximab 藥物機轉何者錯誤? Complement, ADCC, direct lysis

Rituximab的作用機轉包含complement-mediated cytotoxicity、antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、antibody-dependent phagocytosis。Complement-mediated cytotoxicity的機轉為Rituximab與CD20結合後啟動補體並產生membrane attack complex (MAC)，以此直接破壞B cell細胞膜而導致B cell死亡。Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity/antibody-dependent phagocytosis需要monocytes、macrophages、neutrophils、neutral killer cells等effector cells使用Fcγ receptor (FcγR)去辨識IgG的constatn region，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity的effector cells釋放因子誘導B cells凋亡(apoptosis)，antibody-dependent phagocytosis則是effector cells直接吞噬B cell。

Taylor & Lindorfer, Nat Clin Pract Rheumatol., 2007

Conventional DMARDs 的敘述，何者錯誤? (有考MTX 跟腎功能的關係、MMF 的代謝產物是mycophenolic acid、tacrolimus 是透過IL-2 達到作用機轉?)
關於Convention DMARD 的藥物機轉，何者錯誤? (有考到CYP3A4 Ketoconazole 是否會造成AZA代謝改變，需要增加劑量)

Methotrexate (MTX, /ˌmɛθoʊˈtrɛkseɪt/)從RFC1進入細胞，由 folylpolyglutamate synthase (FPGS)進行多麩醯化(polyglutamation)成methotrexate polyglutamates，第一個機轉是他會去抑制dihydrofolate reductase (DHFR)、methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)、thymidylate synthase (TYMS)、5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR) transformylase (ATIC)，減少嘌呤(purine)和嘧啶(pyrimidine)的de novo synthesis，減少快速生長的細胞(例如癌細胞)，但由於風濕科病人使用的劑量遠比癌症治療還要少，此時會認為減少leukocyte是一種副作用，服用folic acid可以減少此類副作用；第二個機轉是當methotrexate polyglutamates抑制ATIC，會使5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR)無法變成FAICAR，AICAR的累積會導致enzymes AMP deaminase (AMPDA)和adenine deaminase (ADA)活性下降，AMPDA功能下降使AMP無法變成IMP，ADA功能下降使得adenosine無法變成inosine，結果讓adenosine被釋放到細胞外，這會抑制附近的發炎細胞、減少NET形成、增加M1變成M2、抑制TCR活化；第三個機轉是MTX在多麩醯化(polyglutamation)成methotrexate polyglutamates後會透過抑制DHFR、MTHFR，也就是抑制transmethylation reactions，使5-methyltetrahydrofolate (5-CH3-THF)生成變少，以此減少多胺類(polyamines)的生成，polyamines通常會累積在synoival tissue、synovial fluid、mononuclear cell、urine，當monocyte水解polyamines成ammonia和H₂O₂，會造成關節的傷害，因此減少多胺類(polyamines)會減少H₂O₂的生成，因此減少關節傷害，但這個對於RA控制的攻陷僅占了很小的一部副。第四個機轉是Methotrexate抑制DHFR使dihydrobiopterin(BH2)無法轉變為tetrahydrobiopterin (BH4)，因此BH4的產量減少，進而降低nitric oxide(NO)的產量且同時增加reactive oxygen species(ROS)的量，這被稱作"NO synthase uncoupling"，隨著ROS的量上升，會促進JUN-ROS heterodimer activator protein 1 (AP1)的轉譯活性，這與apoptosis有高度相關，導致T cell更容易apoptosis，同時透過JNK-dependent upregulation of p53來抑制nuclear factor-κB (NF-κB)轉譯活性(重要的pro-inflammatory signalling pathway)。

MTX對於腎功能及肝功能都有潛在的影響，2025年德國使用歐洲的EudraVigilance database分析相關的風險因子，同時使用MTX造成的腎臟損傷比較容易出現於年紀大的病人，同時使用MTX和NSAID也可能增加相關風險，可能的原因是NSAID本身就具有nephrotoxicity，同時也可能增加MTX體內濃度導致腎損傷風險上升。

mechanisms of action of methorexate (Cronstein & Aune, Nat Rev Rheumatol., 2020)

Khoroshun et al., Arthritis Res Ther., 2025

Mycophenolate mofetil (MMF, /ˌmaɪkoʊˈfɛnəleɪt ˈmoʊfətɪl/)被carboxylesterases代謝成mycophenolic acid (MPA, /ˌmaɪkoʊfəˈnɑːlɪk ˈæsɪd/)後，會去抑制de novo purine synthesis pathway，主要是透過抑制inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH)，使得inosine monophosphate (IMP)無法轉換成xanthine monophosphate (XMP)，而XMP是guanosine monophosphate (GMP)的前驅物，導致GMP、GTP製造量下降，最終導致DNA合成困能並抑制cell proliferation，由於lymphocyte不像是神經、肝臟、腎臟細胞，lymphocyte主要是幾乎只靠de novo synthesis pathway製造guanine nucleotides，因此MMF、MPA可以針對性的抑制B cell、T cell增生而不會產生myelotoxicity，除了lymphocyte，MMF、MPA對於fibroblast的增生也有影響，由於fibroblast同時使用salvage pathway和de novo pathway來製造purine，因此MMF、MPA也可以用於治療SSc-ILD、ILD related to antisynthetase symdrome。

mechanism of action of mycophenolate mofetil (Broen & Laar, Nat Rev Rheumatol., 2020)

Calcineurin inhibitor (CNI, /ˌkælsəˈnjʊrɪn ɪnˈhɪbɪtər/)的機轉是透過抑制T cell的IL-2分泌影響想免疫功能，以tacrolimus (FK506, /təˈkrəʊlɪməs/)為例，T cell receptor (TCR) signalling會增加細胞質中calcium濃度，導致calcineurin–nuclear factor of activated T cells (NFAT) pathway活化，tacrolimus會與FK 506 binding protein (FKBP)結合，而ciclosporine (CsA, /ˈsaɪkloʊˌspɔːriːn/)則是與cyclophilin A結合，原本FKBP和cyclosphilin A這兩種immunophilins就會抑制calcineurin，在與tacrolimus或ciclosporine結合後，其對於calcineurin的affinity會提升，使得NFAT無法形成並抑制T cell產生IL-2；除此之外，calcinuerin會透過degradation of IκB影響NF-κB，進而加強IL-2的表現，因此使用這些藥物後，會增加IκB和NF-κB結合，以此降低pro-inflammatory gene的表現；Cyclosporine和tacrolimus在與各自的immunophilins結合後，前者可以抑制MAPK8，後者可以抑制MAPK14，在T cell，co-stimulatory signals促進MAPK8、14活化並產生IL-2，因此cyclosporine和tacrolimus可以透過此非calcineurinu相關的路徑達到抑制IL-2分泌的效果。

mechanism of action of tacrolimus (Broen & Laar, Nat Rev Rheumatol., 2020)

Azathioprine (AZA, /ˌeɪzəˈθaɪəpriːn/)可以不用透過enzyme代謝並形成6-mercaptopurine (6-MP)或imidazole derivatives (such as mercapto-imidazole)，其中6-MP是一種 purine antagonist，可以透過抑制nucleotide synthesis來抑制leukocyte proliferation，6-MP透過xanthine oxidase、thiopurine S-methyltransferase (TPMT)，6-MP可以代謝成具有毒性的6-thiouric acid and 6-methylmercaptopurine (6-MMP)，但也可以透過hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT)代謝成6-thioinosine monophosphate，之後代謝成6-thioxanthosine monophosphate、6-thioguanosine monophosphate，此產物會影響amidotransferase enzymes和purine ribonucleotide interconversion使purine的de novo pathway受到抑制，除此之外，這些產物也會被使用於RNA、DNA中，產生cytotoxic effect。Imidazole derivatives中的mercapto-imidazoles被認為可以減少T cell proliferation，也可以影響NFAT路徑(記得這個路徑在CNI作用機轉中提過)減少IL-2的形成。6-MP也可以影響RAS-related C3 botulinum toxin substrate 1 (RAC1)並導致T cell無法進行interstitial migration，RAC1受到影響會減少B cell lymphoma-extra large (BCL-XL)的製造，BCL-XL在CD28受到刺激後可以幫助B cell survival，被抑制可能增加apoptosis。根據Micromedex，雖然azathioprine和fluconazole、itraconazole、ketoconazole、posaconazole都有major interaction，但azathioprine的代謝路徑並不是走CYP3A4，azathiopriney在肝臟利用extensive oxidation或methylation，6-MP靠thiopurine S-methyltransferase (TPMT)和xanthine oxidase (XO)代謝，6-Thioguanine nucleotides (6-TGNs)靠nucleotide diphosphatase (NUDT15) enzyme變成非活性代謝物。

mechanism of action of azathioprine (Broen & Laar, Nat Rev Rheumatol., 2020)

Schwab & Klotz, Clin Pharmacokinet., 2001

臨床敘述題目:Migratory oral ulcer 要做什麼檢查

這一題要分成兩個層次去討論，首先是討論migratory oral ulcer可能在指什麼疾病，之後討論可能與之進行鑑別診斷的疾病。Geographic tongue (benign migratory glossitis)應該是題幹可能指的疾病，Horiuchi, J Dtsch Dermatol Ges., 2023提到這個疾病的表現為irregular, smooth, and red patches with filiformpapillae atrophy, producing a map-like appearance on dif-ferent parts of the tongue，時常伴隨著灼熱感、刺激感，它的形狀會隨著時間變化，1-3%的人有這樣的問題，一般來說並不會造成嚴重的併發症，目前明確的病因並沒有很清楚，有可能與microbiota有關連，有研究也發現與PsO有關係，或許部分geographic tongue是一種psoriasiform eruptions of the tongue。慢性反覆性的oral ulcers有非常多的鑑別診斷，包含系統系的疾病如 Behçet's syndrome、gluten-sensitive enteropathy、inflammatory bowel disease，感染如 human immunodeficiency virus (HIV) infection，還有藥物、血液科疾病、營養不良、口腔疾病等，而recurrent aphthous stomatitis (RAS)也是非常常見的原因，通常兒童時期就會發生，常發生於年紀小於40歲的不抽菸、高社經地位的白人女性，有研究指出大約25%的人都有RAS，以上都是重要的鑑別診斷項目，根據以上結果，需要安排以下檢查：CBC、DC、iron、vitamin B、 folate、anti-HIV combo、CMV PCR、EBV PCR、HSV PCR、Acid-fast stain、TPPA、urine routine、ANA、anti-dsDNA、ANCA，也特別需要注意藥物史，如果懷疑癌症可以考慮尋求耳鼻喉科協助。

Assimakopoulos et al., Am J Med., 2002

Edgar et al., J Clin Aesthet Dermatol., 2017

Akintoye & Greenberg, Dent Clin North Am., 2014

Scully, N Engl J Med., 2006

關於axial SpA以下何者錯誤?(A)不適合以類固醇治療 (B)可使用BASFI評估疾病活性 (C)宜每年評估mSASS

(A) 根據2019 ACR guideline及2022 EULAR guideline，病人只有單純axial SpA不應該長期使用systemic glucocorticoids，理由是過去有研究24週內使用50-60 mg prednisolone，對於單純axial SpA的病人有一些效果，但是對於長期使用並無相關研究，同時因為長期使用類固醇有非常多副作用，因此不建議使用long-term systemic glucocorticouds；對於局部類固醇注射，根據過去的小型研究顯示可以改善包含SI joint的關節疼痛，因此local steroid injection是可以使用的治療，但同時團隊也認為需要更進一步的研究才能做出更確定的建議。 (B) Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)是用來評估病人因為AS導致的functional limitation，BASFI最早的文章Calin et al., J Rheumatol. 1994提到作者們認為BASFI是很好的功能評估工具，並且對於疾病變化有足夠的敏感度，但並非是疾病活性指標；Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDI)於Garrett et al., J Rheumatol., 1994發表，被認為可以呈現disease activity。 (C) The Modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score (mSASSS)於Creemers et al., Ann Rheum Dis., 2005發表，雖然最初的文章認為1年就可以表現出mSASSS的差異，但後續的研究如Heijde et al., Rheumatology (Oxford)., 2019認為要2年以上比較有顯著差異，同時2022 EULAR guideline也建議X光追蹤要以2年為單位。我認為此題可能題幹或選項並不完整，(A)選項如果是指systemic steroid就為符合"不適合以類固醇治療"，如果只local injection就要考慮有沒有討論到peripheral SpA的部分，如果有討論到就不符合"不適合以類固醇治療"，但單純討論axial SpA的local injection就會比較有爭議，雖然指引有討論到或許有效過，但證據不足，算是符合"不適合以類固醇治療"；而(B)選項BASFI並非疾病活性指標，不符合"使用BASFI評估疾病活性"；(C)選項一班建議2年當作追蹤尺度，因此不符合"宜每年評估mSASS"，最初文章認為每年追蹤也可以，因此如果是我會選擇(B)當作我的答案。

Ward et al., Arthritis Care Res (Hoboken)., 2019

Ramiro et al., Ann Rheum Dis., 2023

https://asif.info/wp-content/uploads/2018/04/basfi-chin.pdf

Heijde et al., Rheumatology (Oxford)., 2019

Ramiro et al., Ann Rheum Dis., 2023