2024-11-11|閱讀時間 ‧ 約 0 分鐘

免疫系統的X檔案

在免疫系統當中,第一型干擾素(type-I interferon)的製造是細胞在受到病毒入侵時非常重要的反應,也是身體對抗病毒感染的天然防禦機制。一般來說,女性會比男性擁有較強的第一型干擾素反應,因此女性在面對病毒感染時會較男性具有優勢。第一型干擾素也和疫苗接種後的抗體反應有關,例如美國約翰霍普金斯大學Potluri等人就發現,與男性相比,女性在接種流感疫苗後會有更好的抗體反應。然而在另一方面,過當的第一型干擾素反應卻與紅斑性狼瘡、乾燥症等自體免疫疾病的發生有關,而這也是為什麼女性會比男性更容易發生這些免疫疾病的原因之一。至於腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor)則主導著發炎現象的產生。雖然發炎是身體在受到外來病菌入侵時的正常反應,但過度的發炎反應則會導致身體組織受到傷害,而身體長期的發炎現象則和動脈粥狀硬化的產生有關。由於男性通常比女性具有更強的腫瘤壞死因子反應,因此在感染新冠病毒後的重症風險會比女性來得高,而與女性相比,男性也較容易發生心血管疾病。

在X染色體當中,有一段基因負責類鐸受體7(Toll-like receptor 7,TLR7)的製造。TLR7是細胞用來感測病毒RNA的內部接受器,一旦入侵細胞的病毒被TLR7偵測到,細胞就會啟動製造第一型干擾素的功能。在紅斑性狼瘡,當來自於凋亡細胞的RNA所形成的免疫複合物無法被免疫系統有效清除時,則會刺激漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cell)內的TLR7,進而導致第一型干擾素的製造。TLR7基因的表現量會影響第一型干擾素的製造能力,而由於女性的身體細胞具有兩個X染色體,雖然其中一條X染色體的基因表現會受到很大程度的抑制,但某些免疫細胞的TLR7基因表現卻可以逃離抑制,因此造成女性會有較強的第一型干擾素反應。於是,女性發生紅斑性狼瘡的風險是男性的7到10倍。TLR7基因本身的突變也和紅斑性狼瘡的發生有關。澳洲國立大學Brown等人的研究報告指出,當TLR7基因出現功能增強(gain-of-function)突變時,透過其下游的訊息傳遞將有利於自體反應(autoreactive)B細胞的存活以及自體抗體的製造。

X染色體與自體免疫疾病的關係可用另一個現象來說明。患有柯林菲特氏症 (Klinefelter syndrome,XXY)的男性比正常男性多出一條X染色體,其發生紅斑性狼瘡的風險是正常男性的15倍,而患有三X染色體症候群(triple X syndrome,XXX)的女性發生紅斑性狼瘡的風險更是正常男性的25倍。相反地,只有一條X染色體的女性透納氏症(Turner syndrome,X0)患者則很少發生紅斑性狼瘡。美國約翰霍普金斯大學Crawford等人的研究報告則為女性較容易發生紅斑性狼瘡的原因提供了進一步的解釋。在女性的身體細胞中,會有一段只有在女性才會表現、來自於X染色體的轉譯片段,稱為X-inactive specific transcript(Xist)。Xist負責抑制兩條X染色體當中其中一條染色體的大部分基因表現,以避免X染色體基因表現過量。研究發現,Xist本身就會刺激漿細胞樣樹突狀細胞的TLR7,進而促進第一型干擾素的製造。美國史丹佛大學Dou等人指出,Xist與核糖核蛋白(ribonucleoprotein,RNP)形成的複合物提供了自體抗原的來源並導致抗RNP抗體的產生。

瑞典卡羅琳學院Lakshmikanth等人於今年9月發表在《自然》期刊的研究報告顯示出免疫功能的性別差異與性荷爾蒙之間的關係。這項研究特別的地方,在於研究對象為23名出生時被指定為女性(assigned female at birth)、且接受性別肯定男性荷爾蒙治療的跨性別男性(trans men)。研究發現,當男性荷爾蒙治療在壓抑雌激素製造的同時,在免疫功能方面則會出現第一型干擾素反應的下降以及腫瘤壞死因子反應的提升。法國國家科學研究中心Seillet等人發現,雌激素可直接增強漿細胞樣樹突狀細胞TLR7/TLR9的反應,使細胞在受到由核酸所形成的免疫複合物的刺激時製造出更多第一型干擾素。也就是說,免疫功能除了受到先天性別的影響以外,也會受到性荷爾蒙濃度變化的影響。因此,紅斑性狼瘡患者在懷孕期間由於女性荷爾蒙的製造增加,因此疾病發作的風險也會有所增加;相反地,紅斑性狼瘡則較少發生在青春期以前或停經以後。另一方面,紅斑性狼瘡患者應儘可能避免補充雌激素,以免第一型干擾素的反應受到強化而導致疾病惡化。

美國紐約大學醫學系Buyon等人曾經探討荷爾蒙補充療法對於紅斑性狼瘡的影響。研究發現,即使是病情穩定的停經後紅斑性狼瘡患者,接受短期荷爾蒙補充療法仍會增加37%紅斑性狼瘡發作風險。對於紅斑性狼瘡患者來說,荷爾蒙補充療法可能也會增加血栓發生風險,尤其是本身血栓風險就比較高、例如有抗磷脂抗體的患者。因此,歐洲抗風濕病聯盟建議,荷爾蒙補充療法應限於具有嚴重且無法忍受的熱潮紅或夜間流汗症狀的患者,最好是紅斑性狼瘡的病情處於不活動或穩定、並且不具有抗磷脂抗體的患者,而治療時間越短越好。在避孕方面,歐洲抗風濕病聯盟指出在沒有婦科禁忌症的情況下,紅斑性狼瘡患者皆可使用子宮內避孕器。另外,根據美國約翰霍普金斯大學Petri等人的研究報告,對於病情處於不活動或穩定的紅斑性狼瘡患者而言,使用複合口服避孕藥不會增加紅斑性狼瘡的發作風險。但針對有抗磷脂抗體的患者,無論是否曾經發生過血栓,歐洲抗風濕病聯盟不建議使用複合口服避孕藥、陰道避孕環、避孕貼片等含雌激素的避孕方式。

了解疾病發生機制有助於治療應用。羥氯奎寧(Hydroxychloroquine)是治療紅斑性狼瘡非常重要的藥物。美國舊金山加州大學Sacre等人發現,在紅斑性狼瘡患者,羥氯奎寧具有抑制漿細胞樣樹突狀細胞在TLR7與TLR9受到刺激後產生第一型干擾素的作用。法國土魯斯大學Cenac C等人的研究報告則指出,羥氯奎寧可透過影響TLR7正常結構的產生,而降低漿細胞樣樹突狀細胞製造第一型干擾素的能力。至於類固醇則會導致漿細胞樣樹突狀細胞數量減少同時降低第一型干擾素製造功能,但漿細胞樣樹突狀細胞的數量會在類固醇停用後2到3天內迅速恢復。另外,日本關西醫科大學重坂実等人則在2020年首次發現狼瘡腎炎用藥黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)的活性代謝產物黴酚酸(mycophenolic acid)除了抑制B淋巴球與T淋巴球增生以外,也具有抑制漿細胞樣樹突狀細胞產生第一型干擾素的作用。健保署於今年10月1日起給付的第一型干擾素阻斷劑anifrolumab有助於進一步改善紅斑性狼瘡的治療反應,但帶狀疱疹與支氣管炎等感染的發生風險也會明顯上升,需要特別留意。


參考資料:

1.        Drougkas K, Skarlis C, Mavragani C. Type I Interferons in Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases: Pathogenesis, Clinical Features and Treatment Options. Mediterr J Rheumatol. 2024;35(Supply 2):365-380. doi:10.31138/mjr.270324.tis

2.        Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, et al. Age-associated changes in the impact of sex steroids on influenza vaccine responses in males and females [published correction appears in NPJ Vaccines. 2019 Aug 12;4:35. doi: 10.1038/s41541-019-0130-8]. NPJ Vaccines. 2019;4:29. doi:10.1038/s41541-019-0124-6

3.        Charchar FJ, Bloomer LD, Barnes TA, et al. Inheritance of coronary artery disease in men: an analysis of the role of the Y chromosome. Lancet. 2012;379(9819):915-922. doi:10.1016/S0140-6736(11)61453-0

4.        Miquel CH, Faz-Lopez B, Guéry JC. Influence of X chromosome in sex-biased autoimmune diseases. J Autoimmun. 2023;137:102992. doi:10.1016/j.jaut.2023.102992

5.        Brown GJ, Cañete PF, Wang H, et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature. 2022;605(7909):349-356. doi:10.1038/s41586-022-04642-z

6.        Jenks SA, Cashman KS, Zumaquero E, et al. Distinct Effector B Cells Induced by Unregulated Toll-like Receptor 7 Contribute to Pathogenic Responses in Systemic Lupus Erythematosus. Immunity. 2018;49(4):725-739.e6. doi:10.1016/j.immuni.2018.08.015

7.        Crawford JD, Wang H, Trejo-Zambrano D, et al. The XIST lncRNA is a sex-specific reservoir of TLR7 ligands in SLE. JCI Insight. 2023;8(20):e169344. doi:10.1172/jci.insight.169344

8.        Dou DR, Zhao Y, Belk JA, et al. Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity. Cell. 2024;187(3):733-749.e16. doi:10.1016/j.cell.2023.12.037

9.        Lakshmikanth T, Consiglio C, Sardh F, et al. Immune system adaptation during gender-affirming testosterone treatment. Nature. 2024;633(8028):155-164. doi:10.1038/s41586-024-07789-z 

10.     White AA, Lin A, Bickendorf X, et al. Potential immunological effects of gender-affirming hormone therapy in transgender people - an unexplored area of research. Ther Adv Endocrinol Metab. 2022;13:20420188221139612. doi:10.1177/20420188221139612

11.     Seillet C, Laffont S, Trémollières F, et al. The TLR-mediated response of plasmacytoid dendritic cells is positively regulated by estradiol in vivo through cell-intrinsic estrogen receptor α signaling. Blood. 2012;119(2):454-464. doi:10.1182/blood-2011-08-371831

12.     Buyon JP, Petri MA, Kim MY, et al. The effect of combined estrogen and progesterone hormone replacement therapy on disease activity in systemic lupus erythematosus: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;142(12 Pt 1):953-962. doi:10.7326/0003-4819-142-12_part_1-200506210-00004

13.     Cravioto MD, Durand-Carbajal M, Jiménez-Santana L, Lara-Reyes P, Seuc AH, Sánchez-Guerrero J. Efficacy of estrogen plus progestin on menopausal symptoms in women with systemic lupus erythematosus: a randomized, double-blind, controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(12):1654-1663. doi:10.1002/acr.20608

14.     Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. EULAR recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2017;76(3):476-485. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209770

15.     Petri M, Kim MY, Kalunian KC, et al. Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2005;353(24):2550-2558. doi:10.1056/NEJMoa051135

16.     Kronzer VL, Bridges SL Jr, Davis JM 3rd. Why women have more autoimmune diseases than men: An evolutionary perspective. Evol Appl. 2020;14(3):629-633.doi:10.1111/eva.13167

17.     Sacre K, Criswell LA, McCune JM. Hydroxychloroquine is associated with impaired interferon-alpha and tumor necrosis factor-alpha production by plasmacytoid dendritic cells in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012;14(3):R155. Published 2012 Jun 27. doi:10.1186/ar3895

18.     Cenac C, Ducatez MF, Guéry JC. Hydroxychloroquine inhibits proteolytic processing of endogenous TLR7 protein in human primary plasmacytoid dendritic cells. Eur J Immunol. 2022;52(1):54-61. doi:10.1002/eji.202149361

19.     Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 1991;324(3):150-154. doi:10.1056/NEJM199101173240303

20.     Shodell M, Shah K, Siegal FP. Circulating human plasmacytoid dendritic cells are highly sensitive to corticosteroid administration. Lupus. 2003;12(3):222-230. doi:10.1191/0961203303lu362xx

21.     Shodell M, Siegal FP. Corticosteroids depress IFN-alpha-producing plasmacytoid dendritic cells in human blood. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(3):446-448. doi:10.1067/mai.2001.117928

22.     Shigesaka M, Ito T, Inaba M, et al. Mycophenolic acid, the active form of mycophenolate mofetil, interferes with IRF7 nuclear translocation and type I IFN production by plasmacytoid dendritic cells. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):264. doi:10.1186/s13075-020-02356-z

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