干擾素與紅斑性狼瘡

干擾素（Interferons）是身體對抗病菌感染的重要武器，依據結構與作用的不同可分為三種類型，分別是第一、二、三型。人體幾乎所有細胞都會製造第一型與第三型干擾素，但只有T細胞與自然殺手細胞（natural killer cells）會製造第二型干擾素。第一型干擾素可刺激樹突細胞（dendritic cells）與單核球（monocytes）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cells）的成熟與活化，進而導致T細胞的活化。此外，第一型干擾素也會增進B細胞的存活與活化，有利於B細胞分化為具有抗體製造能力的漿細胞（plasma cells）。同時，第一型干擾素在紅斑性狼瘡的致病機制當中也扮演重要角色。在紅斑性狼瘡患者，其第一型干擾素的活性往往比其他人高。透過活化干擾素誘導基因（interferon-stimulated genes）的表現，第一型干擾素將導致發炎現象的產生，而第一型干擾素的活性變化也和紅斑性狼瘡疾病活動度、抗雙股DNA抗體濃度、以及補體3濃度的變化有關。第一型干擾素活性增加的患者，出現皮膚症狀的比例也明顯較高。有趣的是，Gómez-Bañuelos等人發現，在紅斑性狼瘡患者當中，使用methotrexate的患者其第一型干擾素活性明顯較其他患者低，雖然之間的因果關係仍有待探討。

第一型干擾素包含α干擾素、β干擾素、ε干擾素、κ干擾素，與ω干擾素，在身體對抗病毒感染時具有非常重要的角色。當第一型干擾素出現缺陷時，則會減弱人體對抗病毒感染的能力。第一型干擾素也可能受到自體抗體（autoantibodies）的攻擊，雖然並不常見。根據Bastard等人的研究報告，在70歲以下的成年人當中，只有0.18%的比例具有中和性（neutralizing）抗第一型干擾素自體抗體；中和性抗第一型干擾素自體抗體的盛行率隨者年齡而增加，而70歲以上的人有4%的比例具有中和性抗第一型干擾素自體抗體。然而在感染新冠肺炎而死亡的患者當中，卻有有高達20%的比例具有中和性抗第一型干擾素自體抗體，顯示正常的第一型干擾素活性在人體對抗新冠病毒時至關重要。某些自體免疫疾病患者會比其他人更容易產生抗第一型干擾素自體抗體，例如Mathian等人發現，在紅斑性狼瘡患者當中，有3.3%的比例具有中和性抗α干擾素自體抗體。具有中和性抗α干擾素自體抗體的紅斑性狼瘡患者更容易發生帶狀皰疹，也較容易出現新冠肺炎重症；然而另一方面，中和性抗α干擾素自體抗體的存在也和較低的α干擾素濃度、較低的抗雙股DNA抗體濃度、以及較低的紅斑性狼瘡疾病活動度有關。

有別於中和性抗第一型干擾素自體抗體的作用對象是第一型干擾素本身，單株抗體新藥anifrolumab則是針對下游受體來阻斷第一型干擾素的作用，但兩者產生的效果類似。研究已經證實使用anifrolumab有助於降低紅斑性狼瘡的疾病活動度並且有利於類固醇減量。在皮膚症狀方面，anifrolumab也能夠帶來顯著改善，進一步佐證了第一型干擾素與紅斑性狼瘡皮膚表現的關係。然而anifrolumab的使用也會造成更高的病毒感染風險，特別是上呼吸道感染與帶狀皰疹。Kalunian等人的研究報告則顯示，使用anifrolumab的紅斑性狼瘡患者有較高的新冠相關不良事件（COVID‐related AEs，定義為新冠病毒檢測陽性、新冠病毒感染，或肺炎）風險、也有較高的新冠相關嚴重不良事件（COVID‐related SAEs，定義為因新冠病毒感染而死亡或肺炎住院）風險。Hadjadj等人指出，第一型干擾素活性不足與新冠病毒清除速率緩慢、發炎反應的過度產生，以及新冠肺炎重症的發生有關。仍在試驗中的藥物deucravacitinib則透過抑制細胞內激酶TYK2來阻斷第一型干擾素等細胞激素的作用，並且已在初期試驗當中顯示對於紅斑性狼瘡的良好效果，尤其是皮膚症狀的改善。可以預期的是，deucravacitinib的使用也和呼吸道等方面的感染風險增加有關。

至於由自然殺手細胞（natural killer cells）、先天性淋巴細胞（innate lymphoid cells）、T細胞所產生的第二型干擾素，也就是γ干擾素，則在人體對抗分枝桿菌（mycobacteria）與沙門氏菌（Salmonella）等細胞內微生物時具有重要角色。然而過高的γ干擾素活性則和紅斑性狼瘡的產生有關，而在疾病發展初期，也就是自體抗體開始出現時甚至在更早以前，γ干擾素的濃度就已出現增加。Oke等人發現，在紅斑性狼瘡患者之中，較高的γ干擾素濃度除了和較高的疾病活動度有關以外，也和關節炎、狼瘡腎炎等疾病表現有關。另一方面，當身體產生攻擊γ干擾素的自體抗體時，則會嚴重影響抵抗力並且導致彌漫性分枝桿菌感染、侵襲性沙門氏菌感染，與其他伺機性感染的發生。中和性抗γ干擾素自體抗體並不常見，主要出現在臺灣、泰國等亞洲國家。但在彌漫性非結核分枝桿菌感染患者中，卻有高達七成到九成以上的比例具有中和性抗γ干擾素自體抗體。在紅斑性狼瘡，中和性抗γ干擾素自體抗體的存在也和嚴重感染風險的增加有關。 Gupta等人則發現，抗γ干擾素自體抗體的存在與較高的紅斑性狼瘡疾病活動度、較高的抗雙股DNA抗體濃度，以及第一型干擾素誘導基因的表現增加有關，其角色仍有待進一步釐清。

第三型干擾素（也就是λ干擾素）和第一型干擾素同樣具有抗病毒作用，並且對於腸胃道、呼吸道、生殖道等表皮組織的防禦功能相當重要。透過對於某些免疫細胞的抑制作用，λ干擾素同時有助於避免慢性發炎的產生。另一方面，λ干擾素也會促進漿母細胞（plasmablasts）的分化以及抗體製造。雖然紅斑性狼瘡患者往往會比其他人具有更高濃度的λ干擾素，但由於λ干擾素的作用複雜，目前仍不確定λ干擾素在紅斑性狼瘡的實際角色。λ干擾素包括λ1、λ2、λ3、λ4四種。林口長庚醫院陳基益教授等人發現，在紅斑性狼瘡患者，λ3干擾素濃度的增加與較高的疾病活動度有關。同樣地，Wu等人也發現較高的λ1干擾素濃度和較高的紅斑性狼瘡疾病活動度、較高的抗雙股DNA抗體濃度、較低的補體3濃度、較高的C反應蛋白濃度，以及關節炎與狼瘡腎炎等疾病表現有關。Oke等人則發現λ1干擾素濃度與IL-17A、IL-23等細胞激素濃度之間具有正相關性，而在狼瘡腎炎患者當中，λ1干擾素濃度的持續偏高與較差的治療反應有關。然而陳教授等人認為，λ干擾素濃度的增加或許是免疫系統為了壓抑發炎現象所產生的反應。事實上，Oke等人也發現，當只有λ1干擾素濃度單獨升高時，紅斑性狼瘡患者的病情反而會比較輕微。

Oke等人的分析指出，在紅斑性狼瘡，較高的γ干擾素濃度以及IL-10濃度與抗nucleosome、抗雙股DNA、抗SmRNP與抗RNPA等自體抗體的出現、狼瘡腎炎的發生、較早的發病年齡，以及較高的疾病活動度有關。雖然干擾素相關測定有助於自體免疫風濕病患嚴重度的分類、預測紅斑性狼瘡患者對於anifrolumab的治療反應，並且對於預測自體免疫風濕疾病的發生或許具有額外價值，但因為缺乏經過驗證的標準化檢測方式，歐洲抗風濕病聯盟指出除了在研究範圍以外，目前干擾素相關測定仍難以實際應用在自體免疫風濕疾病的診斷、疾病活動度的評估，以及疾病發作的預測上。臨床上，特別是對於非醫學中心的醫師來說，也許更實用的紅斑性狼瘡分類依據仍來自於常見自體抗體的種類與型態。Choi等人運用機器學習（machine learning），根據常見自體抗體特徵將紅斑性狼瘡患者分為4個次群，並且發現以高比例抗Sm、U1RNP抗體、AC-5抗核抗體型態（與抗Sm、U1RNP抗體有關），以及較高的抗核抗體效價為特徵的次群具有較高的疾病活動度；相反地，以較低的抗雙股DNA抗體與抗核抗體效價為特徵的次群則具有較低的疾病活動度。另外，Fava等人則發現抗C1q與抗雙股DNA抗體的濃度對於增生型（proliferative）狼瘡腎炎的預測能力。雖然如此，歐洲抗風濕病聯盟認為干擾素相關測定具有高潛力能夠在將來建立其臨床用途，值得每位風濕科醫師持續關注。

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