犬貓腫瘤的鐘擺治療
2020/05/22閱讀時間約 4 分鐘
從1970年代起，化療藥物普遍是以最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD）給予病患，其概念是希望在身體可以承受的情況下，盡可能接受較高的劑量，讓腫瘤細胞更容易受到藥物的影響而死亡。
但高劑量的化療，相對地就容易產生副作用，由於某些正常細胞對化療藥物也很敏感（例如造血細胞或腸道上皮細胞），在治療過程中就可能衍生出貧血或嘔吐等副作用，因此以MTD方式給藥的化療，通常會有較長的投藥間隔時間，避免副作用太過劇烈而影響治療計畫。
有鑑於此，從2000年代開始，一種以較低的劑量並縮短投藥間隔的化療方式便開始受到關注，這種化療方式稱為鐘擺治療（metronomic chemotherapy）。就如同鐘擺運動一樣，這種給藥方式是以一種規律且高頻率的方式給予口服藥物（通常是每天或每兩天）。由於劑量減低了，副作用產生的機會相對的也就少了些。
傳統的MTD給藥模式主要是藉由阻斷特定的細胞週期而達到毒殺腫瘤的目的，而低劑量的鐘擺療法除了對腫瘤細胞產生影響外，對於腫瘤微環境的調控也起了很大的作用，其中最主要的便是抑制腫瘤血管新生（angiogenesis）與免疫調節。（附註：腫瘤細胞需要與周圍的血管、免疫細胞、成纖維細胞、骨髓源性炎症細胞相互作用才能維持穩定的生長環境，這些成分統稱為腫瘤微環境tumor microenviroment）。
腫瘤在生長過程中，會長出新的血管以供應自身氧氣與養分，低劑量的化療可以干擾血管內皮的形成，藉此抑制腫瘤血管新生。另外腫瘤細胞在增殖的過程中，會藉由其他細胞的幫助來壯大自己，這些「幫兇」包括調節型T細胞（Treg）、骨髓來源抑制細胞（MDSC）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）。
當身體中的免疫細胞（例如毒殺型T細胞）找到腫瘤細胞並打算把它消滅掉時，調節型T細胞及骨髓來源抑制細胞便會扮演和事佬的角色阻止免疫細胞跟腫瘤細胞幹架。由於免疫細胞的腫瘤毒殺功能被這兩個幫兇給抑制了，腫瘤細胞便可以逃過免疫細胞的追殺而持續生長。目前的研究顯示，某些特定的化療藥以鐘擺治療的形式給予可以減少調節型T細胞的數量，腫瘤細胞缺少了這些打手，相對的也就比較容易被身體的免疫細胞清除掉。
當然，鐘擺治療也非萬靈丹，介紹這這麼多並不是要告訴大家通通把鐘擺治療當作第一線的治療選項，由於在獸醫領域缺乏大規模的臨床研究數據，關於藥物的劑量、投藥頻率以及是否會出現抗藥性都還有很多討論空間。除此之外，在某些特定的腫瘤類別使用血管注射方式投與最大耐受劑量的化療藥物，比起鐘擺治療更具有療效，擬定治療計畫時，還是需要考慮腫瘤特性、飼主的配合程度以及動物的身體狀態去做選擇。
2016年，Gaspar等人發表了一篇關於狗鐘擺治療的review article，文章中整理了一些藥物組合及適應腫瘤類別。最常用的化療藥物首推cyclophosphamide，在狗身上每天以12.5-15mg/m2的劑量給予時具有免疫調節與抗血管新生的作用，另外chlorambucil（4 mg/m2 or 0.2 mg/kg，每天一次）及lomustine（2.8 mg/m2，每天一次）也都有在狗身上做過相關研究。
鐘擺式的口服化療也可合併其他藥物給予，比較常見的有piroxicam及toceranib（Palladia），其他具有潛力但尚待更多研究的合併藥物包括metformin及thalidomide。文章中的表格詳細整理了這些藥物的使用方式與初步效果，有興趣的話可以找來看看!
參考文獻
- The Use of Low-Dose Metronomic Chemotherapy in Dogs-Insight Into a Modern Cancer Field. March 2017. Veterinary and Comparative Oncology 16(1).
- Evaluation of Low-Dose Metronomic (LDM) Cyclophosphamide Toxicity in Cats With Malignant Neoplasia. J Feline Med Surg . 2014 Aug;16(8):671-8.
- Use of metronomic chemotherapy in the management of a cat with abdominal haemangiosarcoma. JFMS Open Rep. 2018 Jul-Dec; 4(2).
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