慢性腎病犬貓的藥物劑量調整
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慢性腎病犬貓的藥物劑量調整

2022-03-28|閱讀時間約 10 分鐘
慢性腎病是犬貓常見的疾病之一,腎病本身及相關併發症通常需要終身的醫療控制以確保良好生活品質。在醫療控制的環節中,無可避免的就是藥物的使用。肝臟和腎臟是主要的藥物代謝器官,腎功能受損的犬貓可能需要調整藥物的使用劑量以避免藥物積累過多而導致的嚴重不良反應;然而另一方面,若劑量調降過低又無法達到療效而造成治療失敗的後果。面對這樣的難題,臨床獸醫師的困境是目前沒有針對慢性腎病犬貓物進行藥物劑量調整的通則,不過以下會闡述慢性腎病如何影響藥物代謝並列舉慢性腎病犬貓最常用的藥物類別與其劑量調整方案的基本原則,這或許可以提供我們面對腎病動物開立處方的參考。

慢性腎病改變藥物代謝的機制

由於腎絲球過濾率(GFR)的降低,慢性腎病動物體內的藥物透過腎臟排泄的效率通常會減少,這可能是由於尿毒症毒素的積累引起藥物代謝相關酵素活性的改變,導致它們在體內過度積累。除此之外,其他代謝器官(例如肝臟與腸道)的代謝酵素活性也可能受到尿毒毒素的影響導致藥物清除率同步下降。

慢性腎病動物給藥方案的合理設計

給藥間隔不變、劑量減低是調整劑量的可能適用策略之一。在給藥間隔小於藥物半衰期、治療指數窄的藥物(例如aminoglycosides)可選用這種方式;這種方法追求的是恆定的藥物濃度,一些需要穩定給藥才會達到治療效果的藥物就很適合採用此種投藥模式。對於中度和重度腎臟疾病,通常可以預期將劑量分別減少至標準劑量的 75% 和 50%。
劑量不變,給藥間隔延長這種方法適用於治療指數寬、半衰期長的藥物,例如penicillin和cephalosporin類的抗生素。值得注意的是,對於具有濃度依賴性的抗菌藥物,這種方法是合適的,而對於具有時間依賴性的抗菌藥物,建議採用“間隔不變、劑量減量”的方法來維持血中藥物濃度高於最低抑菌濃度(MIC)。新的給藥間隔可以使用基於血清肌酐的公式來確定給藥間隔,如下所示:新間隔 = 正常給藥間隔 ×(患者creatinine/正常肌酐)
考量到調整給藥頻率或劑量可能會延遲藥物達到有效濃度的時間,在治療開始時給予常規的起始劑量,隨後再減低劑量會是一種可行的策略。如果是使用調整給藥頻率方法,最初的兩劑可按照原本的給藥頻率投藥,後續再延長給藥的間隔。上述兩種方式可以避免藥物延遲發揮作用的問題。

腎病動物常用的藥物劑量調整的建議

抗生素

氨基糖苷類(Aminoglycosides):具有潛在的腎毒性,腎絲球過濾液中的aminoglycoside會與近曲小管細胞的刷狀緣結合導致水分與其他溶質的通透性改變,造成腎小管管腔膜損傷。通常不鼓勵在腎病動物中使用它們 。若不得已要使用此藥物時,應使動物血流動力穩定,延長投藥間隔,同時避免使用其他腎毒性藥物。建議監測血漿藥物濃度以優化治療效果且應盡量縮短治療時間(<7 天)。此外,不應低估與局部給藥(例如耳藥)的風險。
青黴素(Penicillins):對狗貓的腎毒性作用通常可以忽略。但由於有藥物蓄積的可能,患有嚴重氮質血症的狗可以考慮調整青黴素的給藥間隔。儘管青黴素在患有慢性腎病的貓中被歸類為“可能安全”,但氮血症的貓是否需要調整劑量仍有待確定 。
頭孢菌素(Cephalosporins):高劑量或長期使用與間質性腎炎和腎小管壞死有關。對於患有中度或重度慢性腎病的犬貓,應考慮延長間隔時間 。對於 CKD 3 期的狗,投藥間隔可調整為 q12h。在非常嚴重的情況下(即血清肌酐 > 8.5 mg/dL),給藥間隔應延長至 48 h 。
磺胺類(Sulfonamides):由於結晶尿和可能的過敏反應會引起潛在的腎毒性,應避免在脫水的動物使用。在腎功能降低的動物中,可以考慮調整劑量(將劑量減半或將給藥間隔加倍)。
四環素類(Tetracyclines):水溶性的四環素(例如oxytetracycline)有腎毒性的風險,應優先選用經由膽汁代謝的doxycycline或minocycline。
氟喹諾酮類(Fluoroquinolones):可經由腎臟和非腎臟途徑代謝。狗可能不需要調整劑量 。由於視網膜病變的風險,建議在患有中度慢性腎臟病的貓延長投藥間隔。

消炎藥

非類固醇類消炎藥(NSAIDs):具有潛在的腎毒性。使用 NSAID 會減少腎臟前列腺素的產生而增加腎血管收縮風險,進而降低腎臟血流。臨床有使用需要時,應確保動物血流動力穩定,避免同時使用其他腎毒性藥物;建議密切監測腎功能並給予最低有效劑量,建議低風險的動物每 6 個月進行一次血檢,高風險者縮短至每 2-4 個月進行一次。另外也不可併用NSAIDs和類固醇,這兩個藥物的使用間隔應包含藥物的清除時間(washout period),理想狀況下應間隔5~7天。
類固醇(Corticosteroids):狗和貓的腎毒性證據不足。有氮血症和蛋白尿的狗可能讓指數惡化。

抗蛋白尿和抗高血壓藥物

血管張力素轉化酶抑制劑(ACEis):具有潛在的腎毒性。給藥前應使動物血流動力穩定,並建議採用較低的起始劑量(即每日總劑量的 50%),並在開始治療後3-7天監測腎指數、血壓和電解質。在慢性腎病晚期以及與血管收縮素受體阻斷劑(ARB)聯合使用時應謹慎使用。Benazepril及其活性代謝物benazeprilat主要通過膽道途徑消除,一小部分從尿中排出;腎功能受損不影響這種藥物在狗和貓中的清除率 。相比之下,enalapril及其活性代謝物enalaprilat主要由腎臟消除,輕度腎功能不全的狗可能需要減少 33% 的劑量。
血管收縮素受體阻斷劑(ARBs):具有潛在的腎毒性。Telmisartan可安全有效地降低患有慢性腎病的犬貓的UPC和血壓。在晚期腎病階段以及與 ACEi聯合使用時應謹慎使用。
鈣離子通道阻斷劑(CCBs):Amlodipine在患有慢性腎病的貓中是一種安全的抗高血壓藥物。由於 CCB 優先擴張腎絲球的入球小動脈,使腎小球暴露於增加的靜水壓力,因此不鼓勵在狗身上作為單一的抗高血壓藥物。

利尿劑

Furosemide:由於血液容積過度流失而可能產生腎毒性。腎功能不穩定或血液容積不足的動物禁用;強烈建議密切監測腎功能,不鼓勵與其他腎毒性藥物聯用。不過在心腎症候群的動物身上可能需要使用。

抗血栓劑

低分子量肝素(LMWHs):在腎功能降低的情況下應考慮蓄積風險。建議對慢性腎病第四期的動物延長投藥間隔。
乙醯水楊酸(Acetylsalicylic acid):對人類 CKD 患者有潛在危險。沒有在動物身上進行的對照臨床研究 。在腎臟灌注不足的情況下應謹慎使用。應避免與其他非類固醇類消炎藥同時使用,並應監測腎功能。相較於狗,貓的排泄時間較延長。
Clopidogrel:患有慢性腎病的病人似乎不需要調整劑量;然而,藥物動力學的顯著差異證明了其在慢性腎病晚期病人身上應謹慎使用;在 CKD 患者中觀察到較低的抗血小板作用。在患有蛋白流失性腸病和早期慢性腎病的狗中,藥物代謝可能不會改變。

胃黏膜保護劑

制酸劑(Antacids):包括氫氧化鋁、碳酸鈣和氫氧化鎂等。儘管它們通常缺乏全身作用,但對於晚期腎功能衰竭的狗,應考慮鋁的累積和高鎂血症的可能。在患有 CKD 的狗和貓中沒有具體的劑量調整指引。
H2受體抑制劑(H2RAs):雖然在狗和貓中沒有特定的調整指引,但在 IRIS Stages 3和4的動物可以使用減少劑量或延長給藥間隔。
氫離子幫浦阻斷劑(PPIs):在人類中有腎毒性的報告(間質性腎炎)。狗和貓的腎毒性證據不足 。
Sucralfate:相對安全的化合物。腎功能不全患者應謹慎使用長期治療,以避免鋁中毒。

止吐藥

Metoclopramide:以標準劑量CRI(1-2 mg/kg/天)給藥可能會導致氮血症患者的震顫和共濟失調。劑量最多可減少標準劑量的 25-50% 並逐漸調整劑量,從而產生治療效果而不會出現震顫。
Maropitant:主要由肝臟排,建議與其他高蛋白結合藥物和肝功能障礙患者謹慎。對腎功能不全的狗和貓是安全的。
Ondansentron:對腎功能不全的貓是安全的。沒有狗的藥物動力學數據。

食慾促進劑

Mirtazapine:1.88 mg/cat q 24–48 h 可能適合作為 CKD 貓的起始劑量。狗的可用數據有限。

抗利什曼原蟲藥物

Meglumine antimoniate:儘管腎毒性的證據有限,但仍建議減少劑量並監測腎功能。不鼓勵在患有晚期腎功能衰竭的狗中使用。在貓中使用的數據有限。
Miltefosine:對狗的腎功能影響低。在貓中使用的數據有限。
Allopurinol:在嘌呤代謝異常產生黃尿、礦化或尿石的情況下,應延長給藥間隔(即 10 mg/kg q24 h)。貓的數據有限,但曾有報導此藥物引發急性腎臟病的發展 。

結論

與人類相比,出於費用和檢測不易等原因,狗和貓的GFR 評估通常不在臨床實踐中進行。通常當GFR下降到大約 0.7 mL/kg/min 時,就會對人體進行藥物劑量調整,這大致相當於貓的creatinine落在3.5 mg/dL時;但在狗的數據仍然缺乏。總之,應仔細評估疾病的嚴重程度和對特定藥物的有效需求,並整合製造商提供的適應症並與現有文獻進行比較,以獲得更完整的醫療決策。

重點整理

  • 尿毒症毒素的積累引起腎及其他代謝器官(例如肝臟與腸道)藥物代謝相關酵素活性的改變,導致藥物在體內過度積累。
  • Aminoglycosides, cephalosporins, tetracyclines和sulfonamides有不同程度的腎毒性報導。Penicillins and fluoroquinolones藥物的腎毒性潛能可忽略不計。
  • 貓的creatinine大於3.5 mg/dL時須考慮進行給藥調整,但狗的相關數據仍然缺乏。
  • 對於中度和重度腎臟疾病,通常可以預期將劑量分別減少至標準劑量的 75% 和 50%。
  • 調整給藥間隔可以使用基於血清肌酐的公式來決定。新間隔 = 正常給藥間隔 ×(患者creatinine/正常肌酐)

參考文獻

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好想告訴你養狗養貓的衛教,也好想告訴你不斷更新的獸醫文獻。 希望讓飼主們了解飼養管理預防計畫以及各種養寵物該注意的眉角。 也希望分享、討論JVIM、JVECC、JFMS、JAVMA、AAHA guidelines、北美小動物等各種新知。
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