藏在大自然裡的免疫抑制劑

總部位於瑞士的山德士（Sandoz）藥廠在1958年開啟了新藥探索計畫，並且從那時候開始鼓勵員工到外地出差或旅遊時帶回當地的土壤來進行分析，以尋找可能有利於新藥開發的微生物。在1969年秋天，當時任職於山德士藥廠的生物學博士Hans Peter Frey正與太太兩人一同前往挪威旅遊。在抵達奧斯陸以後，Frey博士於當地租了一輛汽車，並且自駕前往卑爾根。當行駛經過風景優美的哈丹格高原（Hardangervidda）時，他們在幾個地方停下來拍照，而Frey博士也不忘順便從這些地方帶走土壤。Frey博士記得其中一個土壤樣本的來源，當時他們是停在國道7號 （Riksvei 7）路旁，位置在Ørteren湖與Dyranut兩地之間，而海拔大約為1200公尺高。在Frey博士回國以後，山德士藥廠微生物部門的工作人員從這個土壤樣本中分離出膨大彎頸黴（Tolypocladium inflatum），並且發現這種黴菌會製造出一種環肽類化合物「24-556」，後來被命名為環孢素 （cyclosporin）。

在那次旅行當中，Frey博士總共從挪威帶回了超過50個不同的土壤樣本。事實上，並不是只有膨大彎頸黴會製造環孢素，當時由藥廠其他員工從美國威斯康辛州帶回的土壤中所培養出來的另外一種黴菌也具有同樣的製造能力。但由於膨大彎頸黴較容易培養與分離，山德士藥廠便利用Frey博士所帶回的菌株來製造環孢素、並且進行後續研究。1972年，山德士藥廠的實驗室助理Sibylle Stutz首次記錄環孢素具有免疫抑制作用。後來知道，原來環孢素包含一群分子結構類似的化合物，而當中則以環孢素A（cyclosporin A）具有最強的免疫抑制效果。1978年，英國劍橋大學移植研究團隊Roy Yorke Calne爵士等人正式發表將環孢素A用於腎臟移植以及骨髓移植患者的使用經驗。1983年，山德士藥廠以環孢素A為原料成功開發出免疫抑制劑新體睦®（Sandimmun®）。到了1996年，山德士藥廠與同樣位於瑞士的汽巴嘉基（Ciba-Geigy）藥廠合併為現在的諾華（Novartis）藥廠。

回顧1976年，當時山德士藥廠研發團隊確認了環孢素的化學結構，後來更由Roland Maurice Wenger博士成功合成。根據藥廠的實驗室主管Jean-François Borel等人在1976年發表的報告，當時已經知道，環孢素主要作用在T細胞（尤其是輔助性T細胞）、具有抑制抗體免疫與細胞免疫的作用，並且可以在早期階段抑制淋巴球的增生、卻不會毒殺淋巴球。在藥理學上，環孢素屬於「鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor）」。透過抑制細胞內的酵素鈣調磷酸酶，環孢素會阻礙細胞激素IL-2的製造；由於IL-2是T細胞活化所必需，環孢素因此具有抑制T細胞活化的作用而成為一種免疫抑制劑。在1983年，歐洲跨國研究顯示腎臟移植患者在使用環孢素一年以後具有72%的腎臟存活率，其效果明顯優於當時的標準治療，也就是硫唑嘌呤（azathioprine）加上類固醇。然而在新體睦的開發過程中，山德士藥廠並非在一開始就打算以器官移植作為目標，而是自體免疫疾病。事實上，除了作為抗排斥用藥以外，環孢素在紅斑性狼瘡、貝西氏症、乾癬、異位性皮膚炎，甚至是慢性自發性蕁麻疹等免疫相關疾病皆有其治療角色。而加拿大Aurinia藥廠則利用環孢素開發出其衍生物伏環孢素（voclosporin，商品名Lupkynis®），並且在2021年被美國FDA核准用於治療狼瘡腎炎。

有了山德士藥廠的成功經驗，「從土壤當中尋找藥物」這個想法也深深吸引著其他藥廠。在1984年，日本藤澤藥品工業（Fujisawa Pharmaceuticals）的科學家從來自日本茨城縣筑波山（Mount Tsukuba）的土壤當中培養出一種新的黴菌——筑波鏈黴菌（Streptomyces tsukubaensis），並且發現這種黴菌會製造出一種具有免疫抑制作用的化合物「FK-506」，後來被命名為他克莫司（tacrolimus）。雖然與環孢素具有完全不同的化學結構，但藤澤藥品工業的科學家很快就發現他克莫司與環孢素一樣具有阻止細胞激素IL-2製造並且抑制T細胞活化的作用，甚至比環孢素具有更強的效果。現在已經知道，他克莫司和環孢素都是屬於鈣調磷酸酶抑制劑，當他克莫司與細胞內的蛋白質FKBP12結合以後會去抑制鈣調磷酸酶，而阻礙IL-2的製造。藤澤藥品工業將他克莫司的商品名取名為普樂可復®（Prograf®），並且在1993年作為肝臟移植後的抗排斥藥物在日本上市使用。和新體睦相比，由於副作用較小且效果更好，普樂可復逐漸成為移植後抗排斥藥物組合當中的優先選擇。藤澤藥品工業在2005年與山之內製藥（Yamanouchi Pharmaceutical）合併為現在的安斯泰來製藥 （Astellas Pharma）。在目前的治療指引當中，他克莫司也被列為狼瘡腎炎的後線治療藥物之一。

另外一個故事來自於智利的復活節島（Isla de Pascua）。復活節島的名稱，源自於荷蘭西印度公司的Jacob Roggeveen在1722年復活節當天發現這座島嶼所命名。島上的原住民是南島語族玻里尼西亞人的後代，他們把復活節島稱為「Rapa Nui」。早在1972年，加拿大Ayerst實驗室的藥理學博士Surendra Nath Sehgal等人就在微生物學家Georges Nogrady從復活節島帶回的土壤中分離出吸水鏈黴菌（Streptomyces hygroscopicus），並且將其中一種具有抗黴菌特性的代謝產物以島嶼的名稱取名為雷帕黴素（rapamycin）。雷帕黴素與他克莫司的結構相似因此又被命名為西羅莫司 （sirolimus） ，然而要到數年以後才知道，雷帕黴素的作用方式並不同於他克莫司，而是藉由抑制細胞內的一種特殊蛋白質來影響細胞的生長與增生，這個特殊蛋白質現在被稱為雷帕黴素機能靶點（mechanistic target of rapamycin，簡寫為mTOR）。利用雷帕黴素對於T細胞增生的抑制作用，在1989年，英國劍橋大學移植研究團隊在動物實驗當中首次證明了雷帕黴素的抗排斥效果。1999年，以斥消靈®（Rapamune®）作為商品名的雷帕黴素被美國FDA核准作為腎臟移植後的抗排斥用藥。Ayerst研究實驗室在1987年就和惠氏（Wyeth）公司合併，並且於2009年被輝瑞（Pfizer）公司收購。

由於雷帕黴素能夠抑制細胞增生，Sehgal博士相信雷帕黴素具有抗癌潛力。當美國國家癌症研究所（National Cancer Institute）分析過Sehgal博士所提供的樣本以後，證實了雷帕黴素具有抑制癌細胞生長的效果。後來，經過化學結構的改良，由惠氏公司所開發的替西羅莫司（temsirolimus）以及諾華藥廠所開發的依維莫司（everolimus）分別在2007年與2009年獲得美國FDA核准用於治療腎細胞癌（renal cell carcinoma）。作為免疫抑制藥物，雷帕黴素及其衍生物在自體免疫疾病的治療角色仍有待臨床實驗證明，不過一個頗出乎人意料的發展則是在冠狀動脈支架的應用方面。1999年，巴西心臟科醫師José Eduardo Sousa首次在病患身上使用含有雷帕黴素的塗藥支架（drug-eluting stent）。之後，依維莫司、佐他莫司（zotarolimus）、烏米莫司（umirolimus）等雷帕黴素衍生物也陸續被使用在塗藥支架上，這些藥物在雷帕黴素機能靶點上的作用可以抑制血管內膜新生，有助於預防血管再度阻塞。同時具有免疫抑制、對抗癌細胞，與預防支架阻塞作用的雷帕黴素及其衍生物可說是藏在復活節島土地底下的「大秘寶」。

最後的故事是關於發霉的玉米如何改寫風濕病教科書。許多人知道，來自於蘇格蘭的微生物學家亞歷山大．佛萊明（Alexander Fleming）在1928年發現了青黴素（penicillin），也就是盤尼西林。作為人類第一個使用的抗生素，盤尼西林可說是醫學史上最重要的發現，而佛萊明也因此在1945年獲頒諾貝爾生理醫學獎。但很少人知道，人類第一次從大自然當中發現的抗生素其實並不是盤尼西林，而是黴酚酸（mycophenolic acid）。1893年，義大利醫師暨微生物學家Bartolomeo Gosio從腐爛的玉米中找到一種青黴菌（Penicillium glaucum，後來改名為Penicillium brevicompactum）。他從這種黴菌菌落當中分離出一種形成結晶的化合物，並且發現這個化合物可以抑制炭疽桿菌（Bacillus anthracis）的生長。據說，或許是因為Gosio醫師是用義大利文來發表他的研究報告，因此並未受到國際太多關注。到了1913年，美國化學家Carl Lucas Alsberg等人重新發現Gosio醫師所找到的化合物，並且命名為黴酚酸。雖然黴酚酸具有抑制某些細菌、黴菌、甚至是病毒生長的效果，但由於同時具有免疫抑制的作用，黴酚酸未曾實際在臨床上作為抗生素使用。相反地，也正是利用黴酚酸對於淋巴球增生的抑制作用，其衍生物黴酚酸酯（mycophenolate mofetil），也就是山喜多®（CellCept®），以及緩釋劑型睦體康®（Myfortic®）分別在1995年與2004年被美國FDA核准作為抗排斥用藥。到了本世紀，大型研究陸續證實了兩者在狼瘡腎炎的治療效果，而目前兩者也已經是狼瘡腎炎的標準第一線治療藥物。假如Gosio醫師當時將發霉的玉米丟進垃圾桶的話，今天風濕病教科書的內容也許就會有所不同了。

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