SCCS對kojic acid安全評估之解讀

SCCS在2022年3月17日調整了關於 kojic acid 的安全性評估結論（SCCS/1637/21），並將原本建議之用量上限，1%，調降至0.7%。這是一份對從事安全評估工作，或欲知安全評估如何進行者來說，相當具有參考性的報告。

由於這一篇評估報告為kojic acid評估系列中之最新，且整系列報告皆延續地採用了相同的「dose descriptor」來進行風險評估，故若以「MoS」原理初窺此番調整，便可略知，新結論會與原結論相左的原因，不外乎是對「SED」以及「UF」有了新的見解或詮釋了。

早在《SCCP/11182/08》，即第一份關於kojic acid的風險評估報告中，即已列有一組由日本專家Fukase於2005年所執行，但未曾發表之人體經皮途徑的藥物動力學試驗數據。當時可能是因為受試者僅為6位日本女性，以及種種原因，並未受到前兩次評估報告的青睞（SCCP/11182/08 & SCCP/1481/12）。相信此組數據會再被重獲重視，應該是在「WoE」原則之下所做的決定，並使其成為《SCCS/1637/21》中推算「SED」的基礎。

由於在《SCCS/1637/21》中係以前述人體試驗所得之「AUC（Area Under Curve）」作為推算「相對生體可用率（relative bioavailability）」的比較基礎，並依此再循序推算出「SED」。由於此推算過程頗為複雜，運用到非常多重要觀念，故特撰本文以說明之。

此外，《SCCS/1637/21》在排版上極易造成閱讀上的誤解，例如：其直接將「AUC」的單位直白地寫作「ng/mL.h」，若能將之寫成「(ng/mL)∙h」或「ng∙mL^-1∙h」，則會更清楚明白，閱讀時應該多加注意。

首先，上述未發表之人體研究的試驗情境，係將500 mg含有1% kojic acid的「cream」完整地施用於受試者的雙頰，並在施用前與施用後之0.5、1、1.5、3、6、12，及24小時分別抽血，並檢驗血漿中kojic acid之含量，藉以取得動力學數據「Cmax」（1.54 ng∙mL^-1），以及「AUC (0-24h)」（19.4 ng∙mL^-1∙h）。

但由於該人體試驗僅監測24小時，且亦已在其他動物試驗裡觀察到，即便在投藥24小時後，依然可在尿液中偵測到kojic acid之代謝產物，故SCCS認為若僅單純地採納該人體試驗之直接數據，可能會低估了「SED」。故在「保守假定」原則下，決定以「單邊95百分位數（95 percentile）」的「AUC」值作為後續在推算「SED」的計算基礎。如下，列式以推算之：

AUC = AUCmean + 1.65 x St'd Error = 19.4 ng∙mL^-1∙h + 1.65 x (7.9 ng∙mL^-1∙h) = 32.4 ng∙mL^-1∙h

由於無法掌握到該人體試驗之原始資料，故無從考證上式中之「St'd Error」，7.9 ng∙mL^-1∙h，是否真確，但相信SCCS會引用該數據必定其來有自，故直接接受便是。此外，上式中之「1.65」，為統計學中常用到的「z score」，係自1.645進位而來（若此值是用於雙邊，則為「90百分位數」的可信賴值）。故接下來就以此「單邊95百分位數」的「AUC」值，32.4 ng∙mL^-1∙h，作為推算「SED」之基礎數據。

「AUC」顧名思義就是「藥物動力學曲線下的面積」。在此濃度與時間關係之座標上，縱座標的單位是「ng∙mL^-1」，而橫坐標的單位是「h」，故「面積」的單位當然就是「ng∙mL^-1∙h」了。

由於該人體試驗也僅做了24小時的監測，所以此「AUC (0-24h)」的數值就是一天的數值了。故此 32.4 ng∙mL^-1∙h 即為該「cream」中之kojic acid被經皮吸收「歸剛ㄟ」的量，故便直接寫作32.4 ng∙mL^-1。

接下來就要以此值推算kojic acid在「全身」的量。由於 ~

且該試驗之受試者的平均體重為48 kg bw，故kojic acid在血漿中之平均總量應為：

32.4 ng∙mL^-1 x 10^-6 mg/ng x 60 mL/kg bw x 48 kg bw = 0.093312 mg

此外，由於《SCCS/1628/21》已建議所有數值皆僅應取2位有效位數，故後續就以0.093 mg進行推算。

在《SCCS/1628/21》Table 3B中列有「face cream」的平均使用頻率，約為 2.14 次/天，故在每天使用2次的假定下，「SED」便可如是推算：

SED = 0.093 mg/次 x 2次/day ÷ 60 kg bw = 0.0031 mg∙kg bw^-1∙day^-1

這樣就算完了嗎? 當然不是，還沒有「校正回歸」哩 …

在《SCCS/1628/21》中所列之「face cream」的用量為1.54 mg/day（SCCS/1628/21, Table 3A），且施用處之臉部皮膚表面積為565 cm^2（SCCS/1628/21, Table 3B），但在考量到「可合理預見的使用情境」之下，尤其又是有美白聯想的「face cream」，亦可能會連脖子都一併用上（前頸部之皮膚表面積為320 cm^2，若將使用範圍假設為整個頸部，就要再額外加上80 cm^2）。故使用量就必須加以「校正」：

1.54 mg/day x [(565 cm^2 + 320 cm^2) ÷ 565 cm^2] = 2.41 g/day

原報告《SCCP/1481/12》即已將kojic acid的上限濃度定在1.0%，再加上前述之人體試驗所用之「cream」中亦含有1.0% kojic acid，故即可假定此用於臉部與脖子的「cream」中亦含有1.0% kojic acid。故kojic acid的「局部暴露量」即為：

2.41 g/day x 1.0% x 10^3 mg/g = 24.1 mg/day

再回到前述人體試驗的情境，在將500 mg（1% kojic acid）「cream」施用於受試者雙頰下，即造就了0.093 mg的「AUC (0-24h)」。言下之意，即是在5 mg kojic acid的「局部暴露」下，便可令血漿中出現0.093 mg的kojic acid。

~ 故若在24.1 mg kojic acid之「局部暴露」下，應可在24小時內，令血漿中出現 ~ 【0.093 mg x (24.1 mg ÷ 5 mg) = 0.44826 mg】的kojic acid。

同樣再假定每天使用該「face cream」兩次，則「SED」為：

SED = 0.44826 mg/次 x 2次/day ÷ 60 kg bw = 0.014942 mg∙kg bw^-1∙day^-1 = 0.015 mg∙kg bw^-1∙day^-1

此外，手部也常是美白概念產品的主要使用標的，故再以「hand cream」的使用數據，以上述方式如法炮製。「hand cream」的每日用量為2.16 mg/day（SCCS/1628/21, Table 3A），同樣假定其中亦含有1.0% kojic acid，故kojic acid的「局部暴露量」即為：

2.16 mg/day x 1.0% x 10^3 mg/g = 21.6 mg

因此在21.6 mg kojic acid的「局部暴露」下，應可在24小時內令血漿中出現 ~ 【0.093 mg x (21.6 mg ÷ 5 mg) = 0.40176 mg】的kojic acid。

同樣再假定每天使用該「hand cream」產品兩次，則「SED」為：

SED = 0.40176 mg/次 x 2次/day ÷ 60 kg bw = 0.013392 mg∙kg bw^-1∙day^-1 = 0.013 mg∙kg bw^-1∙day^-1

其實，理論上宜以「保守假定」原則來決定演算出之數值是否應予以進位或捨去。在上式的情況中，筆者認為應將之「無條件進位」成0.014 mg∙kg bw^-1∙day^-1，會更符合「保守假定」原則。但在此還是忠實呈現SCCS的演算為宜。

又由於在安全評估時亦應顧念到，即便品產在「可合理預見的使用情境」下被使用，依然能夠安全。而消費者又非常可能會在一天內同時在臉部、脖子，以及手部使用到含有kojic acid的產品。故復在「累加暴露（aggregate exposure）」的考量下，應將上述用量加總，以推得總「SED」：

SED = 0.015mg∙kg bw^-1∙day^-1 + 0.013 mg∙kg bw^-1∙day^-1 = 0.028 mg∙kg bw^-1∙day^-1

求得kojic acid的總「SED」後，便可評估其風險。當然，決定適當的「dose descriptor」是非常重要的，且「dose descriptor」也決定了「UF」該如何設定。

由於此三篇關於kojic acid安全性評估的報告（SCCP/11182/08、 SCCP/1481/12、SCCS/1637/21），均以相同的「dose descriptor」（NOAEL = 6 mg/kg bw/day (28-days, rat, oral, effects on the HPT-axis)）來進行「MoS」評估，故在此僅簡單地提示兩個重要的使用觀念。其一，此數據為「亞急性重複用量毒性試驗」的數據，故若要用於「MoS」之評估時 ~

故將「亞急性重複用量毒性試驗」數據校正成「亞慢性重複用量毒性」試驗數據：

6 mg∙kg bw^-1∙day^-1 x (28-d/90-d) = 1.87 mg∙kg bw^-1∙day^-1

或亦可將此「dose descriptor」直接除以「assessment factor」，3，這也正是在《SCCS/1637/21》中所示範的作法：

6 mg∙kg bw^-1∙day^-1 ÷ 3 = 2 mg∙kg bw^-1∙day^-1

因此 ~

MoS = 2 mg∙kg bw^-1∙day^-1 ÷ 0.028 mg∙kg bw^-1∙day^-1 = 71.43

其二，由於此數據之「endpoint」為對「HPT-axis」所造成之影響，故其係為「內部用量」所造成的「內部效應」，因此 ~

在《SCCP/1481/12》中係以2.5作為「UF」，並藉以對kojic acid作出1.0%使用上限之結論。但在《SCCS/1637/21》中卻不再採用先前的見解，理由是以2.5作為「UF」的論據似乎不夠充分，應將「UF」重設回原始假定，即100，以作為論定風險之依據。

故在新見解下，【MoS = 71.43】，似乎是具有風險的，亦即1.0% kojic acid是具有風險的。若能將之降至0.7%，【1.0% x (71/100) ≒ 0.7%】，始可滿足【MoS ≧ 100】的低風險條件。

有趣的是，以1.0%作為kojic acid的含量上限建議，是當初在「UF」為2.5的前提下所作出的結論。但如今之0.7%，卻是建立在先前限量建議的假定之上，又附加上了這個以100為「UF」的見解，「再」來下修該上限含量。簡單的說，「0.7%」這個新建議值，似乎同時擁有2.5與100之「UF」假定的雙重靈魂。

此份關於kojic acid的評估報告饒富教育意義，建議有興趣的朋友在閱讀此文時，可適時地佐以原報告，並嘗試著動手演算，如此便更能對SCCS的評估邏輯心領神會。若能這般地反覆練習，您評估化粧品安全性的功力必將提升。

此外，這一篇報告也同時在教育吾等，並示範如何以「WoE」來決定數據的適用性，而不要只會找「經皮吸收率」，而忽略了其他更適切的數據。「AUC」已經是吸收進入系統的事實，「bioavailability」不也是這樣嗎 ~。相信這份報告會有一定程度的「拋磚引玉」分量，未來以此為前案，並參照此邏輯來推算「SED」的例子可能會越來越多，有心人更應及早通曉，落實評估能力，提升評估品質。但也無須太庸人自擾，畢竟評估模式與方法的演進還是要靠「專家們」示範，吾等只要靜待有牙慧可拾就好。

最後再提醒一下，要養成帶著單位做運算的習慣，這樣才能避免發生「低階錯誤」喔。