Iovance Biotherapeutics:轉移性黑色素瘤之TIL細胞療法的最後一哩路

撰稿：林宗緯

審稿：林潔明、王裕仁、王薇晴

新藥開發過程中，階段導向或任務導向的分工已是常態。晚期 (late-stage) 研發公司專注於完成新藥標的的臨床試驗、上市許可申請、及商業化，其任務往往也包含對於新藥標的之技術或延伸技術的改良及再突破。Iovance Biotherapeutics, Inc. (Iovance, IOVA.US) 作為一間晚期的癌症治療研發公司，致力於推出全世界首個治療實體腫瘤的自體T細胞療法[1]，一直備受市場注目。

Iovance目前首要進行中的技術是源自美國National Cancer Institute的腫瘤浸潤淋巴細胞 (Tumor Infiltrating lymphocytes, TIL) 療法[1]。TIL 是一種從腫瘤組織分離岀的淋巴細胞，具有辨識、滲入、及攻擊癌細胞的能力，是人體免疫系統對抗初期癌症的防線。然而，TIL通常只能存活短暫的時間，因為腫瘤細胞能夠形成免疫抑制的微環境 (tumor microenvironment) (例如，癌細胞可徵召調節T細胞至其周圍而產生免疫抑制的效果)，而抑制TIL活性及增殖。因此，TIL療法的概念在於，為了避免前述免疫抑制，從腫瘤組織中分離出TILs後在體外與抗原呈現細胞 (antigen presenting cells) 共同培養，從而篩選可以辨識新抗原 (neoantigen) 的TILs，將其在體外不具免疫抑制環境干擾的情況下增殖至足夠的數量後，再注入患者體內以治療癌症[2, 段落0:18][11]。

既然TIL和CAR-T都是利用T細胞，且製程技術相似，兩者有什麼差別呢？首先，TILs的製程不包含基因工程手段，因而可避免專利授權的負擔[10]。此外，相較於單株細胞的CAR-T，TILs是多株 (polyclonal) 細胞群體，因此能辨識多種不同的癌症表面新抗原。更重要的是，TILs作為從實體腫瘤中分離出來的免疫細胞，本就具有辨識實體腫瘤細胞的能力，這項特色能克服CAR-T療法因為實體腫瘤的異質性 (heterogeneity) 而成效不足的困難[13]，使得TIL更具治療實體腫瘤的潛力[2, 段落6:49] [12]。另外也值得注意的是，製程優化是細胞療法在臨床應用上的重點[10]。對此Iovance特別開發出活體外增殖TIL製程，可將增殖時間縮短至22天，其中也包括運用特殊冷凍細胞的SOP以協助運送細胞[4]。因為這些獨有技術的突破，奠定了Iovance在TIL療法界中的地位。

在競爭激烈的癌症治療領域，Iovance的技術令人難以忽視。由於90%以上的癌症為實體腫瘤[3]，Iovance能夠打入CAR-T難以觸及的市場。產品Lifileucel在治療轉移性黑色素瘤的應用上已獲美國FDA加速核准資格 (Fast Track Designation)及突破性治療認定 (Breakthrough Designation)。今年(2021)公布的臨床二期數據也展現了優異的療效，尤其在針對anti-PD1療法無反應的患者中取得36.4%的客觀反應率 (objective response rate)，說明其效果顯著[5]。此外，Lifileucel與Pembrolizumab的組合療法 (combination therapy) 在治療黑色素瘤的試驗中取得86%的總緩解率 (overall response rate)，此有助於Lifileucel以更特定的患者族群取得上市許可。其他適應症的臨床試驗，如轉移性子宮頸癌、頭頸鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、及慢性淋巴細胞白血病也都在進行中[1, Clinical Pepline]。

圖一、目前Iovance進行中之臨床試驗的總整理，其中領跑的是產品Lifileucel在轉移性黑色素瘤及轉移性子宮頸癌的應用，其他適應症的臨床試驗及其他產品的臨床試驗也都有規劃 (資料來源：Iovance Biotherapeutics 公司網站，最後到訪日期：June 20, 2021)。

挾著轉移性黑色素瘤二期臨床試驗的捷報，Iovance在今年上半年頗有進展。然而，忽然傳出FDA再次要求Iovance補充效力試驗 (potency assay)數據的消息，代表生物製劑上市許可申請案將拖延至2022上半年[7]。此外，在發布FDA消息的同一天，Iovance的CEO Maria Fardis博士也突然宣布辭職。Maria Fardis為公司發展主幹之一，將Iovance從小規模公司發展到擁有TILs製程技術的商品化發展[8]，是投資人對Iovance有信心的因素之一。然而，縱使這個五月對於Iovance有些動盪，著名分析師、現任方舟投資行政總裁及投資總裁Cathie Wood表示「我們認為Iovance正處於開拓FDA監管程序的位置上，其最終仍很有可能取得上市許可」。Iovance至今已經走到第14年度，卻尚未有實際營收，但在TIL領域的創新使公司能夠保持地位。以公司目前的計畫，現有資產預計足夠支撐其營運至2023年[5][6]。雖然目前沒有財務收入，卻已有傳聞Takeda和Gilead都是潛在買家[11]。普遍而言，市場仍看好Iovance的獨有技術與未來發展[9]。

[1] Iovance Biotherapeutics 公司網站。https://www.iovance.com/about/about-iovance-biotherapeutics/

[2] Cell & Gene Meeting on the Mesa 2020，Maria Fardis博士 (時任Iovance CEO) 演講。https://www.youtube.com/watch?v=kjFZDMp3Vjo

[3] Solid Tumor Research, ThermoFisher, https://www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/cancer-research/solid-tumor-research.html

[4] Tumor Infiltrating Lymphocyte Cell Therapy for Treatment of Solid Tumors, Iovance Biotherapeutics. https://ir.iovance.com/static-files/25bc17ec-8255-423a-90b0-ecede95393e1

[5] Iovance Biotherapeutics: The Frontier Of Novel Cancer Treatment. https://seekingalpha.com/article/4420211-iovance-biotherapeutics-frontier-of-novel-cancer-treatment-iova

[6] Form 10-Q, 2021 first quarter, Iovance Biotherapeutics. https://ir.iovance.com/node/12096/html

[7] FDA delays a biotech's cancer cell therapy once again. https://www.biopharmadive.com/news/iovance-fda-delay-lifileucel-ceo-resign/600447/

[8]Maria Fardis—Iovance Biotherapeutics. https://www.fiercepharma.com/special-report/maria-fardis-iovance-biotherapeutics

[9]Why Cathie Wood Is Bullish On Iovance Biotherapeutics (IOVA). https://www.benzinga.com/analyst-ratings/analyst-color/21/05/21250222/why-cathie-wood-is-bullish-on-iovance-biotherapeutics-iova

[10]Iovance’s lifileucel. https://www.fiercebiotech.com/special-report/iovance-s-lifileucel-fierce-biotech-s-top-10-data-readouts-2021

[11]TIL Therapy Explained by Steven Rosenberg, MD, PhD. https://www.aacr.org/blog/2018/11/19/3944-2-til-therapy/

[12] CAR T Cell Therapy for Solid Tumors: Bright Future or Dark Reality?
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(20)30472-X

[13] Enhanced cytotoxicity against solid tumors by bispecific antibody-armed CD19 CAR T cells: a proof-of-concept study