本文探討 CAR-T 細胞療法在癌症治療中的應用，以及如何克服 T 細胞耗竭的問題。CAR T 細胞療法的基礎概念和其在血液腫瘤治療中的成功。CAR-T 細胞療法是一種非常有潛力的癌症治療方法，尤其是在血液惡性腫瘤方面表現出卓越的抗腫瘤活性。然而，CAR-T 細胞的耗竭是其療效的主要限制，尤其是在應用於實體腫瘤時。這種耗竭主要是由於持續的抗原刺激和免疫抑制性腫瘤微環境所導致。如何減輕耗竭、維持 CAR-T 細胞的效應功能和持久性，是當前 CAR-T 細胞治療中的核心挑戰。
T 細胞耗竭的機制，對於如何透過修改 CAR 受體或 CAR 獨立的途徑來預防或逆轉這種耗竭。T 細胞耗竭最初是在慢性病毒感染中發現的，其特徵是 T 細胞增殖和效應功能的受損。在腫瘤微環境中，持續的抗原暴露和免疫抑制環境也會導致 T 細胞耗竭。研究發現，耗竭的 T 細胞具有獨特的表觀遺傳學變化和轉錄特徵，並表達多種抑制性免疫檢查點受體，例如 PD-1、TIM-3 和 LAG-3。本文詳細描述了 T 細胞耗竭的不同階段，以及 TOX 和 NR4A 等關鍵轉錄因子在這一過程中的作用。
最後總結了多種克服 CAR-T 細胞耗竭的策略，包括針對 T 細胞內在信號通路、工程化 CAR 結構以及靶向腫瘤微環境。針對 T 細胞內在信號通路的方法，包括阻斷 PD-1、TOX/NR4A、TGF-β 和 CBL-B 等途徑。此外，工程化 CAR 結構的方法，包括調控 CAR 的表面表達、分離抗原識別與 CAR 活化信號，以及使用開關式或分裂式 CAR。文章還探討了如何通過裝甲 CAR-T 細胞、改變抗原密度閾值和重塑腫瘤微環境來提高 CAR-T 細胞的療效。文章最後強調，克服 T 細胞耗竭仍然是未來研究的重點，並提醒在增強免疫反應的同時，需要注意可能導致的免疫毒性。註：本文僅為科學期刊討論，並無醫學治療的建議。
參考文獻：Improving CAR-T immunotherapy: Overcoming the challenges of T cell exhaustion. Gumber D, Wang LD. EBioMedicine. 2022 Mar;77:103941.
