甲狀腺癌症的診斷治療與最新進展
甲狀腺結節是相當普遍的疾病，約百分之四人口罹患此疾病，所幸大多數甲狀腺結節都是良性，只有極少數是惡性─即甲狀腺癌。
良性腫瘤常發生於甲狀腺炎後、家族遺傳性甲狀腺結腫、甲 狀腺機能亢進或良性濾泡腺瘤者。國人甲狀腺癌發生率有逐年上升傾向，目前國健署最新資料顯示，甲狀腺癌已躍昇 至女性癌症發生率排行第四位。
發病原因 :
甲狀腺癌真正發生原因尚未十分確定，不過目前已知幾種因素可能誘發產生甲狀腺癌：(1)兒童或青春期曾經接受頭頸部放射線照射治療（600 ∼ 2000cGY）者，容易在接受照射後二十 年產生良性甲狀腺病變或甲狀腺癌。
(2) 有將近一半的甲狀腺髓質癌患者是因家 族遺傳導致。
(3)有些「橋本氏甲狀腺 炎」患者可能與甲狀腺惡性淋巴瘤的發生有關。
(4)近一、二十年間大量增加的 甲狀腺癌病例，幾無上列因素，且很多 都有甲狀腺致癌基因突變，主要致癌基 因為BRAF 600E（乳突細胞癌）， 及RAS（濾泡細胞癌）。
1. 患者或醫生觸摸到甲狀腺（位於氣管 前面及兩側）有腫塊為最多或在健康檢查接受甲狀腺超音波而發現（早期 還摸不到的小腫瘤）；良性腫瘤比較 軟，平滑且有點彈性，然而堅硬不平滑的腫塊則要考慮癌症的可能。
2. 有時也可以只觸摸到被癌細胞轉移侵犯而腫大的頸部淋巴結。
3. 其他如聲音沙啞（腫瘤壓迫喉返射神 經）、呼吸困難（氣管受壓迫）、或吞嚥困難（食道受擠壓）。
4. 若甲狀腺癌致頸部甲狀腺摸到腫塊合 併淋巴腺病變；或聲音沙啞或呼吸困 難、或吞嚥困難，通常已為晚期甲狀腺癌。
女性發生率為男性的3倍，且大多 30-40歲左右。
1. 甲狀腺功能試驗（抽血檢查）
(1) 平常健檢抽血（TSH，甲狀腺刺激 素）可以做為篩檢甲狀腺癌的第一 步，如果過高，除了甲狀腺亢進，有 甲狀腺腫瘤的可能，此時可安排超音 波看有無甲狀腺結節。
(2) 約90％的乳突癌或濾泡癌會分泌製造 甲狀球蛋白（Thyroglobulin），因而分化良好型的甲狀腺患者，可於術後 （尤其當患者是接受全甲狀腺切除術後）追蹤血液甲狀腺球蛋白，或輔以 核醫掃瞄而得以檢查出癌症的復發或 轉移。
(3) 髓質細胞癌會分泌抑鈣素（Calcitonin） 及癌胚胎抗原（CEA），若血中抑鈣 素及（或）癌胚胎抗原濃度上升，則 可能發現髓質細胞癌或該癌復發。
2. 甲狀腺超音波臨床上甲狀腺超音波是檢驗腫瘤是否為惡性的一種最有效率的檢查方法， 它對於區別結節是囊腫、實質、亦或混 合組成提供極明確的影像，同時幫助術前瞭解腫瘤分佈在左、右葉情形，並輔助引導細針正確的抽取到實心結節，減 少因只抽到結節中的水而誤診的機率。
當超音波懷疑有甲狀腺結節非良性時， 需安排細針抽吸細胞學檢查， 區別是否惡性。
3. 核子醫學檢查 因甲狀腺癌細胞積聚碘的能力較正 常甲狀腺細胞差，故進行放射性碘或碘 化物甲狀腺掃描檢查時若出現甲狀腺冷 結節區（cold nodule），應懷疑甲狀腺癌 的可能性，尤其單一冷性（非功能；cold nodule）結節約有14-20%會是甲狀腺 癌。
4. 正子掃描（PET scan） 非例行性甲狀腺癌的篩檢工具，但正子掃描對甲狀腺癌的敏感性和特異性 皆高約80%，若正子掃描發現甲狀腺有能量顯影劑顯影時，需安排甲狀腺超音波以鑑別診斷。
且正子掃描可幫助進一 步瞭解淋巴腺轉移及腫瘤侵犯的程度。 但電腦斷層對甲狀腺癌的敏感性和特異 32 33 性很低，無法作為是否癌症的診斷依 據。
5. 細針抽吸細胞學檢查 為診斷甲狀腺癌最簡單有效的方法，利用空針抽吸甲狀腺結節或被懷疑 惡性甲狀腺組織之細胞，置於玻璃片染 色，於顯微鏡下觀察即可知曉答案。此檢查方法並不需要施行任何麻醉，於門診即可檢查。細胞檢查對於甲狀腺癌的 準確率極高，且癌細胞經穿刺途徑而散 播至其他組織的機率少之又少。
經此方法檢查結果發生假陽性（即細胞學診斷為甲狀腺癌而事實上並非癌症的情形） 的機率只有1％；發生假陰性（即實際上 為癌症，然而細胞學診斷為非癌症）的 機率約只佔5％，之所以會產生假陰性的 誤診主要是取樣或判讀的錯誤，因此， 此方法是術前對甲狀腺癌任何檢查方法 中最值得信賴的方法。
值得一提的是，甲狀腺癌中的濾泡癌 無法利用細針細胞抽吸術於術前診斷出 來。此種甲狀腺濾泡癌的診斷是依賴病理 化驗腫瘤對包膜或血管的侵犯與否而決定 是否為癌症；因此術前縱使作了細胞穿吸檢 查也無法單由細胞外型來診斷腫瘤是良性 甲狀腺濾泡腺瘤或惡性濾泡癌。
若細胞抽 吸檢查疑有不正常濾泡細胞時，需要手術 將甲狀腺切除做病理化驗，以鑑別診斷。無可諱言，在門診不需麻醉即可施 行的細胞穿吸術雖極簡單，高準確度， 但臨床上還是約有5％呈現偽陰性診斷； 應從門診追蹤腫瘤大小變化，配合臨床 觸診及參考血中甲狀腺球蛋白數值變 化，才能將不幸的偽陰性診斷率降至最 低。
#組織病理分析組織病理上一般分為(1)分化良好型 癌─約佔所有甲狀腺癌90-95％。
(2)髓質 癌─約佔5％。(3)未分化型癌─約佔3 ％。此外也有其他少數少見如甲狀腺淋 巴癌、鱗狀上皮癌⋯等。其中分化良好 型癌主要含乳突癌（約佔所有甲狀腺癌 85-90％）及濾泡癌（佔所有甲狀腺癌約 5-10％）；因而甲狀腺癌中以乳突癌最 常見，預後也最好。
(1) 除了甲狀腺癌大於4公分、頸部淋巴結 轉移、遠端轉移，需要兩側甲狀腺全 切除，無上述任一情形時，可考慮患 側甲狀腺切除即可。
(2)側頸淋巴結有癌細胞轉移，方需側頸 淋巴結廓清手術。
(3)有高危險因素時，應例行性做頸中央區淋巴結廓清手術。
2. #甲狀腺癌術後的放射性碘-131追蹤與治療大多數分化良好（如乳突癌、濾泡癌）的甲狀腺癌都會吸收碘-131，因而在接受全甲狀腺切除術後，可經由甲狀腺體外組織對碘-131的攝取顯像而偵測出復發或移轉病灶。
此種碘-131核醫學 檢查需要病人處在甲狀腺機能低下時 （即高甲促素TSH時）比較準確；因此 宜先讓病人停止甲狀腺素（T4）4∼6週 後再施行檢查。在作碘-131核醫檢查前 兩週宜避免富含碘之食物（如海帶、海 苔、貝殼、魚蝦等海鮮類）的攝取，以免影響準確度。
下列情況需定期利用放 射性碘-131影像學檢查：
(1)異常數值甲 狀腺球蛋白。
(2)高復發危險族群。(3)懷 疑有殘留、復發病灶。(4)有遠處轉移病 灶者。(5)異常數值抗甲狀腺球蛋白抗體。
當病人經由上述停止口服甲狀腺素 準備後體內已呈低甲狀腺機能時，先給 予診斷性的低劑量碘-131（一般2-3mCi 碘-131）或30mCi中劑量碘-131，再於24 ∼48小時後施行核醫影像學檢查，此時 即可察覺出是否有局部頸部或頸部淋巴 腺轉移病灶或有肺部、骨骼等遠處轉 移。
假如核醫顯像呈現轉移病灶，再依 不同轉移處而給予不同治療劑量的碘 -131；譬如頸部病灶給予100-150mCi 碘 -131，肺部骨骼病灶給予150-200mCi碘 -131。當完成治療劑量後3∼7天可再做 一次全身碘-131核醫掃描，以期對轉移處做更進一步的影像評估。放射性碘的 副作用不大，一般較常見的有厭食、噁 心、頭暈、皮膚搔癢、前頸部疼痛（放 射性甲狀腺炎）、唾液腺或胃腺腫脹、 及骨髓抑制等，但通常為暫時性，於1∼ 2星期後消失。
至於較常見的併發症有腮 腺炎和甲狀腺發炎，有時甚至會引起甲 狀腺機能亢進。肺纖維化或嚴重的血液 疾病，只有在使用高劑量的放射性碘後 才可能發生，但機率較低。
近來已研發出人工合成的甲促素 （rhTSH）（商名為Thyrogen），連續注 射二次後即可使體內處於高甲促素 （TSH）狀態，得以在短時間內進行診 斷性或治療性的碘-131核醫掃描。
服用 放射性碘-131前，患者不用停甲狀腺素 （T4），自然就不會有上述因停甲狀腺 素後副作用的產生，患者仍可維持一般 的生活作息；而不必忍受一段處於低甲 狀腺機能的不適狀態。基因重組人類甲 促素的作用和人體體內自己製造出來的 甲促素相同，可提供甲促素來刺激殘餘 的甲狀腺或甲狀腺腫瘤細胞，攝取放射 性碘來進行核醫學檢查。注射基因重組 34 35 甲促素，只要在追蹤前兩天注射，就能 使患者不需停藥，體內又有足夠的甲促 素接受放射性碘-131的追蹤治療。
乳突狀癌、濾泡癌等甲狀腺癌術後的 追蹤項目包括理學檢查、胸部X光、甲促素 值及甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin）、碘 -131核醫掃描；在施行甲狀腺全切除術後， 理論上體內甲狀腺球蛋白數值應近於零， 若術後追蹤顯示逐漸上昇的甲狀腺球蛋 白，則表示有局部復發或轉移情形發生。
至於髓質癌、未分化型癌，因其腫瘤特性 並不吸收碘-131，因此無法利用碘-131來偵 測轉移處或利用碘-131加以治療。但髓質 癌可利用檢驗血中C E A、c a l c i t o n i n 數值來偵測髓質癌的復發或轉移。
3. #標靶治療分化型甲狀腺癌在使用包括手術切 除，放射碘131藥物及甲狀腺荷爾蒙抑制 劑的治療下成效極佳，其十年存活率可 達95%以上。
儘管如此，仍有部份病人 終會進展成難治型癌症，處理起來較為 棘手，在過去醫師能使用的治療方法十 分有限，化學治療是不得已的選擇，但 效果並不能令人滿意，且產生的副作用 也難為病人所容忍，近年來由於分子生 物學的進展，使得我們對甲狀腺癌的分 子致病機轉得以進一步瞭解，再加上分 子標靶藥物在癌症治療的突破，使得難 治性分化型甲狀腺癌及無法使用放射碘 131治療的髓質型甲狀腺癌也出現了曙光。
4. #難治性分化型甲狀腺癌的新藥物（不吸收 放射碘131或雖吸收但成效不佳仍持續惡 化） Sorafenib的商品名為蕾莎瓦，原本 是使用來治療肝癌及腎臟癌的藥物，在 2013年被美國食品藥物管理局核准可使 用治療難治性分化型甲狀腺癌。它是一 種口服的小分子藥物，主要作用的標靶 是第1、2、3型血管上皮生長因子之受體 （VEGFR），血小板衍生生長因子受體 （PDGFR），RET/PTC蛋白質，C-Kit蛋 白及BRAF蛋白。
在上市前第三期臨床試 驗中，使用蕾莎瓦藥物治療的病人比對 照組使用安慰劑的病人其疾病無惡化期 從5.8個月改善至10.8個月，服藥比不服 藥疾病惡化之風險降低41%，但也有19% 的病人因副作用而必須永久停藥，有 54%的病人在服藥半年時仍可得到控 制。由於蕾莎瓦會抑制BRAF蛋白，故可 能會導致皮膚鱗狀上皮癌的發生。Lenvatinib商品名樂衛瑪，也是一種 口服小分子標靶藥物，所抑制的標靶為 血管上皮生長因子受體，RET蛋白，第1 到4型纖維母細胞生長因子受體激酶。
2015年獲得美國食品藥物管理局核准使用於治療難治性分化型甲狀腺癌。
在上市前第三期臨床試驗中發現服用(樂衛瑪)之病人與服用安慰劑的病人比較起來其疾病無惡化期從3.6個月進步到18.3個 月，且反應率由1.5%進步到64.8%，服藥 比不服藥組疾病惡化之風險降低79%； 而且不論這些病人以前是否有用過標靶 藥物治療均能得到類似結果。
甚至有 1.5%的病人腫瘤完全消失，但也有14.2% 的病人因副作用而停藥。 以上這兩種藥物之主要作用標的均 為血管上皮生長因子受體，而且在上市 前之臨床試驗均有相當比例的病人會產 生無法容忍之副作用，因此，以下也要 特別提一下這類藥物之副作用。
以抑制 血管上皮生長因子受體來達到目的的藥 物通常會共有以下之副作用：高血壓、 頭痛、甲狀腺功能失常、腎功能異常、 出血傾向、動脈栓塞及血栓形成、心毒 性、關節及肌肉痠痛、手足症候群、傷 口不易癒合、噁心、嘔吐、腹瀉、肝毒 性、肌肉萎縮等等，仔細的監測及處理 藥物的副作用也是在使用這類藥物治療 時須特別注意的事項。
5. #髓質型甲狀腺癌的新藥物髓質型甲狀腺癌是一種神經內分泌 腫瘤，由於其並不會吸收碘，故以放射 性碘治療是無效的，傳統的治療包括手 術切除及放射治療，治療失敗後便會以 化學治療作為救援。同樣地，小分子標 靶藥物在近年來有突出的表現，因此美 國食品藥物管理局目前已核准以下兩種 藥物可以使用。
第一種藥物即為前段所提到的 Vandetanib，在上市前的第三期臨床試驗 中，服用此藥物比服用安慰劑的病人疾 病無惡化期從19.3個月進步到30.5個月， 疾病惡化的風險降低54%，腫瘤能縮小之機會從13%進步到45%；此藥物常見的 副作用包括腹瀉、皮疹、噁心、高血 壓、頭痛、疲勞、食欲降低、腹痛、血 鈣降低、血糖降低、肝功能異常等。
由 於此藥物仍具可觀的副作用，美國食品 藥物管理局仍只核准特定醫療機構才能 開立處方。 另外一被核准的藥物為Cabozantinib， 它也是一種口服小分子標靶藥物，作用的 標的為血管上皮生長因子受體，C-MET蛋 白及RET蛋白。
在上市前的第三期臨床試驗，服用藥物比服用安慰劑的病人疾病無 惡化期從4個月進步到11.2個月，疾病惡化 風險降低72%，有27%的病人腫瘤會縮小，常見的副作用為腹瀉、口腔黏膜炎、手足症 候群、高血壓以及腹痛，另外較少見但嚴 重的副作用為廔管形成及下顎骨壞死。
#展望本文針對目前已被美國食品藥物管 理局所核准的新型標靶藥物作了簡介， 但是仍有許多更新的標靶藥物目前正如 火如荼的發展中，有一部份的研究成果 將會更加鞏固現有標靶藥物治療甲狀腺 癌的觀念，另外有一些研究將依分子致 病機轉更加深入探討如何達到精準治療 有效副作用低的目標。
目前正在研究之 中的小分子標靶藥物包括有：BRAF激 酶抑制劑 vemurafanib、dabrafenib，針 對已發生 BRAF 基因突變的病人使 用；MEK激酶抑制劑 selumetinib，針 對MAPK路徑被活化之病人使用；PI3K 抑制劑；TRK抑制劑等。這些研究之結 果值得期待。 除了分子標靶藥物之外，其他類別 發展的方向包括有免疫治療，免疫調節 治療，血管生成抑制劑，octreotide（商 品名sandostatin, somatosan）及放射標記 octreotide，表觀基因調節劑及如何適當 聯合使用多種方案療法等等。我們期待 未來終能將甲狀腺癌變成一種百分之百均能治癒的疾病。
文出處:陶聲洋防癌基金會171期刊文:台北醫學大學萬芳醫院 一般外科主治醫師蕭炳昆
