最近在美國，一位出生才兩天的男嬰突然出現嗜睡、呼吸困難的症狀，檢查發現，他的血氨（Plasma Ammonia）濃度爆表：超過 1000 µmol/L（正常為 9–33 µmol/L），為正常值的30倍以上。這並不是普通的中毒，而是一種罕見疾病（每130萬人中才會有一位）——CPS1 缺乏症。
CPS1 缺乏症是什麼？
CPS1是「氨基甲醯磷酸合成酶 I」（Carbamoyl phosphate synthetase I），它的功能是將（來自細胞的代謝作用的）氨分子轉移到碳酸氫鹽分子上，產生的氨基甲酸酯在被磷酸化後，便可以進入尿素循環生成尿素，然後排泄。所以，沒有了CPS1會無法排出氮廢物，快速累積致命的氨，導致神經損傷甚至死亡。過去的病例發現，超過一半的患者會在出生後幾個月內死亡。傳統治療如肝臟移植雖然有效，但嬰兒常因為體重過輕而無法及時接受（另外能不能及時配對成功也是一大難題），且容易發生不可逆的神經損傷。因此，這一次研究團隊沒有選擇等待肝臟移植。他們選擇了一條前所未有的路。
他們為這個寶寶量身打造一種只屬於他的基因編輯療法，然後在他出生不到半年內就完成研發、測試，並成功施打。
怎麼「客製化」基因編輯療法？
這種基因療法叫做 k-abe，是一種「體內」使用的基因編輯工具，由以下兩個部分組成：
1. ABE（Adenine Base Editor）：可以把基因裡錯誤的A鹼基變成G，不會像傳統CRISPR一樣切斷DNA。
2. gRNA（guide RNA）：就像導航程式，精準導引ABE到患者的突變位點。
會選擇這個方式，是因為他們檢測了小寶寶的基因後發現，小寶寶的兩份CPS1各帶了一個突變。一個是來自於爸爸（Q335X）、一個是來自於媽媽（E714X）。而來自於爸爸的突變序列是第 1003 個鹼基從C變成T，這麼一來第 335 個密碼就從glutamine（CAA）變成終止密碼（TAA）。這個突變，可以透過ABE將第1005個核苷酸從A變成G，然後第 335 個密碼就從終止密碼（TAA）變回glutamine（TAG）了。
相對的，因為媽媽的突變是從GAA變成TAA，而穀胺酸的密碼是GAA與GAG，無法透過ABE將TAA變成穀胺酸的密碼，所以只能選擇「改一半」。
雖然這樣小寶寶的兩個CPS1只有一個能產生有功能的蛋白質，但是通常這樣就足以應付（所以爸爸媽媽並不知道自己是帶因者），也能正常生活。
但是，他們怎麼知道這組工具真的有用而且無害（亂編輯，也就是所謂的「脫靶效應」）呢？
為了要確定不會有脫靶效應，研究團隊把寶寶的突變片段（CPS1 Q335X）先導入人類肝癌細胞株中，模擬出「病人版基因」，然後以這個做為模型來測試各種不同的gRNA組合，找出編輯效率最高又不會誤傷其他基因的版本。
另外，為了確認療法的安全性與效果，他們還把這套基因編輯工具打進轉基因小鼠，結果在肝臟內有超過40%的編輯成功率。此外，他們還給恆河猴注射，沒有發現毒性或免疫反應。這麼一來，這個療法終於可以進一步使用在人類了。
於是，他們在寶寶7個月與8個月大的時候，分別進行了兩次「k-abe」靜脈注射，將由脂質奈米顆粒包裹的RNA載體傳送到肝臟。雖然恆河猴注射並沒有發現毒性或免疫反應，但是為了不讓意外發生，在施打前，小寶寶還是接受了免疫抑制藥物。
結果相當成功！小寶寶的蛋白質攝取量可以增加，不再那麼嚴格限蛋白。另外，原本用來降低血氨的藥物劑量也減半了。
施打後雖然發生過兩次感染（腸胃炎、呼吸道病毒），但他都挺過去了，而且沒有再出現高氨血症危機。尿液中某些代謝產物（乳清酸）上升，代表尿素循環功能部分恢復。
小寶寶的體重也開始穩定上升，代表神經功能沒有發生惡化。
這是一個令人震撼的醫學壯舉。從診斷到客製化基因療法只花了6個月，還成功應用在活體嬰兒身上，是全球第一例「為單一患者量身打造」的體內基因編輯療法。
但是，到底肝臟裡有多少細胞被成功修正？因為並沒有為小寶寶做活體切片，所以我們並不知道。要知道，肝臟可以割掉一塊給別人，捐贈者還能活下去，所以並不需要100%的肝細胞都獲取製造CPS1的能力。
另外，還需要再打嗎？雖然肝細胞再生能力很強，但是那些被編輯過的肝細胞，是否會繼續活下去而且生生不息呢？如果不能，那麼未來這孩子還需要更多次的基因編輯。
雖然已經在細胞株中測試過，沒有短期可見的脫靶效應，但是有沒有可能發生遲發性的脫靶效應，增加致癌風險？
另外是，因為生殖幹細胞應該是沒有被編輯，所以這個寶寶如果長大成人，可能不要生小孩會比較保險（或者，他的對象應該要去檢測一下是否CPS1基因有突變）。
總而言之，這個研究讓我們看見醫療的未來 —— 不是「一種藥治所有人」，而是「一種療法只為你」。
但是，未來如果真要大規模推行，我們也得面對更多問題：誰來付錢？誰來監督？誰有資格接受這種「獨一無二」的治療？
這不是技術的問題，而是整個社會的選擇。
參考文獻：
Musunuru, K., Grandinette, S. A., Wang, X., Hudson, T. R., Briseno, K., Berry, A. M., Hacker, J. L., Hsu, A., Silverstein, R. A., Hille, L. T., Ogul, A. N., Robinson-Garvin, N. A., Small, J. C., McCague, S., Burke, S. M., Wright, C. M., Bick, S., Indurthi, V., Sharma, S., ... Ahrens-Nicklas, R. C. (2025). Patient-specific in vivo gene editing to treat a rare genetic disease. The New England Journal of Medicine, 392(20), 1–9. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504747
