連續流產- 染色體異常

#著床前胚胎切片(PGS)

之前提到連續流產是指兩次或兩次以上在20週之前發生的自然流產，發生的機率是1～2%。造成連續流產的原因很多，包括孕婦的年紀過大、子宮異常、胎盤問題、子宮頸閉鎖不全等等，以及免疫異常、內分泌失衡與基因異常。

本文要探討基因因素，包括孕婦夫妻或胎兒的染色體異常或是特殊基因。本文將主要放在染色體部分

根據研究，在連續流產當中，有3～6%是因為夫妻其中一人有染色體方面的問題，如果孕婦夫妻的一等親有連續流產的家族史，相較於一般族群，會提高2～7倍的流產機率。最常見的是染色體結構和數量上的異常。

非整倍體

人類有22對體染色體，一對性染色體，女生為XX，男生為XY。

因此染色體報告

正常女性 為 46, XX

正常男性 為 46, XY

非整倍體（Aneuploidy）是指細胞的染色體數目發生非整倍變化的情況。為何會發生這種異常呢？最主要是男女的生殖細胞在結合之後，受精卵雖然是正常的，但在進行減數分裂時發生不正常的分裂狀況，導致數目產生異常，通常是隨機發生的。若因這種異常而造成流產，那麼這對夫妻再懷孕的預後，會比染色體是正常的夫妻來得好，因為已經確定主要是因為胚胎的染色體有異常，再發的機會一般就是1/100。

研究發現，若胚胎有染色體非整倍體的異常，90%會在懷孕6週之內就流產，有50%發生在8～11週，有30%發生在16～19週，過了20週之後，只有6～12%的流產是因為非整倍體異常的緣故。此外，可以看到胚胎心跳以後，染色體異常的機率大約是5%。

#早期的懷孕失敗通常是因為比較特別的染色體問題；

染色體三體症（Trisomy）以第21對、第18對、第13對（分別是唐氏症、愛德華氏、巴陶氏症）較為常見，這種胎兒比較可以存活到妊娠中期，此種染色體異常比較常發現在中期流產或是胎兒異常。

在可以看到胚胎心跳以後，染色體異常的機率大約是5%。有50%的染色體異常是屬於三體症，例如第13、18、21對這些三體症，可看到一些存活的狀況。第16對染色體異常會產生自發性流產，這類胚胎無法存活。第22對三體症佔流產的5%，沒有見過活產的狀況。

從這些事實來看，其實75%的三體症異常都會自動流產。第8、9、10、13、14、15、18、20、21、22對三體症都是和孕婦的年紀比較有關係，第16對三體症則和孕婦的年紀較無關，至於與爸爸年紀的影響則目前尚無定論。

染色體三體症（Trisomy）以第21對、第18對、第13對（分別是唐氏症、愛德華氏、巴陶氏症）較為常見，這種胎兒比較可以存活到妊娠中期，此種染色體異常比較常發現在中期流產或是胎兒異常

三倍體與四倍體

當卵子只有半套，和一套的精子結合就會成為三倍體（Triploidy），若是沒有分裂則變成四倍體（Tetraploidy），這兩種異常的胚胎通常無法存活。一般來講，16%的流產物質是三倍體，8%是四倍體，大部分的四倍體會發展為「空包彈」，通常不會長到5mm以上。

異常的胚胎細胞有2～3%是屬於染色體結構異常，最常見的是平衡型和非平衡型轉位。

轉位是指兩個非同源染色體發生染色體物質互換。如果夫妻發生過一次流產，染色體轉位造成的機率大約是2.2%；如果發生兩次流產，就大約有4.8%是因為染色體轉位的關係，若發生三次流產則大約是5.7%。

根據一項788個連續流產的研究發現，有6.8%是染色體重新排列的狀況，其中5.9%是相互轉位，0.7%是羅伯遜（Robertsonian）轉位，還有0.1%是倒位。所以在接下來的懷孕中，兩年內49個懷孕33%還是流產，當中56.2%是正常，2%是三體症，12.5%是非平衡型轉位。

轉位有兩種型態，一種是平衡型，一種是非平衡型。平衡型轉位是指沒有染色體物質的增加或減少，只是結構上的異常，臨床上通常不會有什麼症狀，但是在產生精卵的時候就可能會造成不穩定的精蟲和卵子。

正常人當中有平衡型轉位的幾率是0.2%，如果夫妻有連續流產的狀況，則會高達2～5%。女性比男性更容易成為平衡型轉位帶因者，發生率是男性的兩倍。平衡型轉位會增加自然流產的機率，其中50%的胎兒可能攜帶不平衡的染色體異常。當異常的染色體結越大，發生不平衡轉位的機率就越高。

不平衡轉位是指兩個染色體在交換染色體物質時，可能有增加或減少的狀況。其中一種稱為相互轉位，就是兩個非同源體染色體互換，也可能發生在性染色體上，造成受精卵發育異常。

羅伯遜轉位是發生在沒有短臂、只有長臂的染色體上，特別是指第13、14、15、21、22對染色體當中的互相轉位，這種轉位非常容易造成胎兒異常，在一般族群的發生率是0.1%，在連續流產的婦女之發生率則是1.1%。75%的羅伯遜轉位發生在第13、14對染色體，第13對染色體三體症會造成巴陶氏症（Patau syndrome），都會導致早期懷孕失敗。大部分的不平衡轉位是屬於羅伯遜轉位，也有可能是自發性的。

羅伯遜轉位在新生兒的發生率是千分之1，它造成流產的風險比較低。不孕症男性帶有羅伯遜轉位是一般男性的10倍。懷有異常胎兒（像是第21、第13對三倍體）的風險，女性帶有不平衡轉位的機率比男性高，也就是說如果女性是不平衡轉位的帶因者，產生異常寶寶的機率是比較高的。

不平衡倒位會造成配子無法存活，有時候也會存活下來，但有5～10%的機率會生出異常的孩子。

其他結構上的異常包括環狀異常、多一個不明染色體、複雜的轉位，都會造成先天異常、發育遲緩，或是發生連續流產。因此如果父母有連續流產時，進行父母的血液染色體檢查或是胚胎染色體檢查是非常重要。

如果父母有結構的異常，則需要做進一步的遺傳諮詢，配合試管治療與著床前胚胎切片(PGS)增加懷孕成功率(但只能知道數目有沒有異常，無法知道結構)，懷孕成功以後可以用絨毛膜穿刺、羊膜穿刺配合羊水晶片，再度評估胎兒結構和數目，故不建議使用非侵入性胎兒染色體篩檢(NIPT)方式來評估胎兒健康。