聖安東尼奧奠基後不久,西班牙再次陷入戰爭狀態:法國、英國、奧地利、荷蘭結為同盟,圍攻有意染指法國王位的西班牙,時稱四國同盟戰爭(War of the Quadruple Alliance)[1]。這場戰爭的主戰場仍在歐陸,但與上一回一樣波及到了北美洲,路易斯安那的法國人趁亂出擊,只派了一組七人小隊便佔領了西班牙在納奇托奇斯的傳教站。
剛剛就任科阿維拉──德克薩斯州州長的阿瓜約侯爵(José de Azlor y Virto de Vera, Marqués San Miguel de Aguayo, 1677 – 1734)聞訊後立刻召集手下兵馬展開反擊,他組織了500名士兵、殖民者及大批牲畜,計劃在奪回失土後大舉殖民當地。儘管阿瓜約準備妥當出發之際,戰爭已經結束了。1721年7月,阿瓜約的部隊在內奇斯河附近遇上了探險家聖丹尼率領的法軍小隊,後者自知法軍寡不敵眾,便主動讓城撤退。
阿瓜約在納奇托奇斯以西約20公里處修築了阿戴斯的聖母之柱堡壘(Nuestra Señora del Pilar de los Adaes),並將此地設為德克薩斯的首府,留下100名守軍與6門大砲駐防;同時也恢復了德克薩斯東部各個傳教站,還在當年拉薩勒的聖路易堡舊址上興建了聖靈灣堡壘(Presidio La Bahía del Espíritu Santo),藉以控制南方的卡蘭卡瓦人活動。這座堡壘於1748年搬遷到西邊70公里遠的新聚落戈利亞德(Goliad),當地居民將其簡稱為河灣堡(Presidio La Bahía),它將在往後的德克薩斯歷史上扮演重要角色。
雙方的衝突從1720年代打到1750年代,由於原住民佔有地利之便,又更具機動性,缺乏資源的殖民者通常只能被動還擊,並集中在較安全的堡壘周邊居住,避免離開堡壘城鎮的保護範圍。1749年,西班牙方面與阿帕契人握手言和,但這個舉動卻被卡多部落視為背棄盟友,他們又找上科曼奇人和中部的通卡瓦人(Tonkawas),反過來與西班牙人為敵,於1758年攻破了聖薩巴河畔的聖塔克魯斯傳教站(Mission Santa Cruz de San Sabá),還打敗了前來討伐的西班牙遠征軍,迫使殖民者不得不撤除這座據點。
然而法國的殖民行動很快遭遇危機,在七年戰爭(Seven Years' War)中,法軍丟失了加拿大,整個新法蘭西即將不保;法國於1762年11月與盟友西班牙暗中談妥了《楓丹白露條約》(Treaty of Fontainebleau, 1762),將整個法屬路易斯安那割讓給西班牙,包含整個密西西比河谷,以及法國名義上領有的阿帕拉契山西麓直到洛磯山脈的廣闊土地。
《楓丹白露條約》簽約後未及生效,戰爭便在三個月後劃下句點,參戰雙方簽訂《巴黎條約》(Treaty of Paris, 1763),法國將法屬加拿大(魁北克)、密西西比河以東的法屬路易斯安那割讓給英國,基本上退出了北美洲大陸。西班牙雖然不滿法國把一塊土地割讓了兩次,但作為七年戰爭的敗方,西班牙也得將西屬佛羅里達交給英國,換取英國不干預他們對密西西比河西側(包括現在的路易斯安那州與紐奧良城)的控制,因此《楓丹白露條約》形同虛文。