國產疫苗EUA審查標準背後的方法學邏輯

原發表於臉書「陳瑞麟的科哲絮語」，6月12日。

近來國產疫苗的問題引發許多爭議，這是個跨越科學與社會（政治、媒體、國際等）的科學／社會爭議，也是我一直關注的問題。我之前已經從國家戰略和媒體的面向來討論部分爭議。其中一個重大爭議是食藥署對於國產疫苗申請EUA（緊急使用授權）時的審查標準是否合理嚴謹。這個爭議涉及方法學的問題。為什麼食藥署採取與先進國家不同的審查標準？其審查標準是否夠嚴謹？在我看來，要回答這些問題，涉及我所謂的「方法學邏輯」。因此我再寫這篇來討論食藥署的審查標準所依據的方法學邏輯。

衛福部食藥署在高端疫苗解盲前公佈了審查標準，我想這是因為有些專家擔心在高端疫苗解盲後再公佈，會給人「量身訂製」的不當聯想。中央社的新聞說：「食藥署今天上午首度公布EUA標準，並強調此標準是由國內臨床、統計、藥毒理、製造研發及公衛等相關專業領域的專家學者過去近一年來多次會議討論，並由食藥署綜整專家意見後訂出。」（https://www.cna.com.tw/news/firstnews/202106100119.aspx）

其中，安全性評估指標並無爭議，因為一般而言，疫苗的二期試驗就是進行安全性的檢驗。國內科學家的爭議點在於國產疫苗的「有效性（療效評估標準）」或「保護力」的評估上，因為傳統上，疫苗三期試驗進行的是有效性檢驗，而三期試驗的標準方法是隨機雙盲試驗（RCT），隨機把受試者分成實驗組和對照組，實驗組施打疫苗、對照組施打安慰劑，然後實驗組相對於對照組在對抗病毒上是否產生差異。但是，這種方法在疫情盛行之下又有可行疫苗出來之後，會産生一個倫理問題：為了比較保護力，得讓對照組的受試者置於染疫的風險中（當然，在此種情況下，不知道自己是施打疫苗或安慰劑的受試者也有權利隨時退出實驗）。因此，如果在已有可行疫苗施打的狀況之下，第三期試驗的對照組理應施打另一種疫苗，然後把試驗中的疫苗和已上市的疫苗兩者的保護力作比較。保護力（也就是疫苗療效）要如何衡量？目前食藥署公佈的審查標準就是「中和抗體效價」，做為「保護性替代指標」，這也是WHO目前在討論的問題。國內不少專家如中研院生醫所何美鄉認為這是「可行方式」（https://www.cna.com.tw/news/ahel/202106100168.aspx）

食藥署很明確地把審查國產疫苗的對照組訂為打AZ疫苗後的人們，其血清中的中和抗體值，通過標準是兩者的比值，在95%信賴區間下限大於0.67。所以，有科學家如長庚大學臨床醫學的張啟仁教授認為〈台版EUA變成一個統計問題〉（
https://talk.ltn.com.tw/article/breakingnews/3566061）。他提出許多有意義的問題：「第三公正單位來計算中和血清抗體是誰？第三公正單位來執行統計分析是誰？什麼叫做中和血清抗體效價相當？這應該是在臨床試驗上面所說的非劣性（non inferiority），那麼非劣性試驗中可接受的最大差異（non inferiority margin）是多少？一定是專家來訂定，但是誰？」回答張啟仁的問題可以幫助我們釐清這個方法學邏輯。

對於張啟仁的問題，食藥署的審查標準已經說明「若申請EUA前，WHO釋出中和抗體之相關指標的閾域數據，則參考WHO標準。」如果等不到WHO的標準呢？看來就是那個0.67？大概就是食藥署之前找的那些各領域的專家所訂的？這個指標是不是合理，涉及具體的醫學內容，就不屬於方法學邏輯的問題了。

接著，還有計算中和抗體和執行統計分析的第三公正單位的問題。如果根據自由時報這篇「國產疫苗EUA標準」的報導，記者談到：「依據國產疫苗EAU審查標準，儘管高端等國產疫苗能在二期試驗達到漂亮數據，但更大關鍵是國產疫苗誘發產生的中和抗體效價必須和AZ疫苗做「免疫橋接」比較；據了解，國人施打AZ疫苗產生的抗體分析，就是由中研院生醫所研究員林宜玲所主持的P3實驗室負責；且為減少變數誤差，兩相比較的國產疫苗與AZ疫苗接種者血清分析比較，都須由同一中研院團隊進行。」（https://ec.ltn.com.tw/article/paper/1454099）如果這則「據了解」是對的，那就是中研院生醫所林宜玲研究員。這樣看來是否國產疫苗審核標準的問題都得到釐清了？

我想，爭議在於台灣有些科學家和學者堅持國產疫苗應該要比照先進國家如美國、歐盟或英國等官方對於國際第一批問世的疫苗如BNT／輝瑞、莫德納、AZ等的審核標準：至少做完第三期期中報告。這些當初第一批問世的疫苗進行第三期試驗應該是有必要的，因為第三期試驗的目的就是要檢驗疫苗的保護力，那時也沒有任何疫苗問世，所以他們的第三期試驗應該就是標準的RCT雙盲試驗方法，而且對照組是打安慰劑。因此，他們可以進行傳統的、標準的疫苗保護力的對照比較。先進國家也因應當時情境而要求疫苗開發廠商做標準第三期試驗，至少期中報告結果才能給予EUA。可是，在這些疫苗已經在幾個國家大規模開打之後，具體的結果證實有效，也逐步推廣到全球施打，甚至有些疫苗廠（如BNT、莫德納）已向美國FDA申請正式授權的情況下，仍然要求其他晚出的疫苗（含國產疫苗）進行標準的、對照組打安慰劑的第三期試驗，不僅不切實際，而且也會招致嚴重的倫理問題：置打安慰劑的對照組之受試者於染疫的風險之中。當然，這不表示晚出疫苗不應該進行第三期試驗，而是它們的第三期試驗的對照組應該注射其它可行疫苗（即BNT、莫德納、AZ等）。那麼，在實驗組和對照組都是疫苗的情況下，比較保護力的方式勢必也有所不同。

　　就國產疫苗而言，還有時間的問題，例如前面張啟仁的投書談到：「目前台灣只有大部分打過AZ疫苗的國民，我們是否要再做一個臨床血清檢體的研究試驗？然後再觀察他們最少兩個月的時間、取中和血清抗體，再去做數字上面的比較？這時間上當然來不及，所以勢必要拿已經有的中和血清抗體。」從方法學的觀點來看，如果第三期試驗比較實驗組和對照組的保護力指標最後仍然是作中和血清抗體的比較，那麼何不就直接拿現有已注射者的血清抗體作比較即可？

　　所以，我們現在能理解當初食藥署的專家們開會後決定的審查標準背後的方法學邏輯，他們當初要求國產疫苗的二期試驗要作3000人以上，衛福部長陳時中也為這人數辯護，說國產疫苗的二期試驗人數比國外的BNT、莫德納、AZ（二期都數百人而已）多很多，後來國產疫苗的支持者也有所謂國產疫苗的第二期和第三期一起做的說法（當然有些人反對，主張3000人相比於國外三期試驗招收數萬人規模仍然太少），打算把國產疫苗二期試驗者與後來施打國外疫苗（目前就是AZ）者的産生的中和抗體效價作比較，這些做法都是在標準的第三期試驗不太可行也有倫理問題的情況下，合理的變通方式。這個方法學邏輯是預先考量疫情的發展和國產疫苗的研發時程與進度。從科學哲學的觀點來看，我認為這個方法學邏輯是可以證成的。

當然，這不代表國產疫苗不必再作第三期試驗。高端和聯亞兩家研發廠商為了進軍國際，也都決定要作第三期試驗，而且更多試驗都可以幫助把疫苗改良得更好。我想，他們應該會有不同的實驗設計，也會考慮自家疫苗針對新的變種病毒的保護力。