最近有關於疫苗的新聞幾乎佔據了所有平台的頭條版面，但是裡面的很多名詞有許多人都看得一頭霧水。特別是前陣子吵得特別兇的EUA、臨床試驗、免疫橋接⋯⋯等等，提到這些名詞時新聞很快就帶過去了，雖然聽起來很厲害但是完全不知道他代表的意義究竟是什麼。筆者在這裡簡單針對幾個熱詞做解釋，希望給感興趣的人當個懶人包。
中和抗體
先從中和抗體這個比較簡單的部分開始介紹起好了。人體的免疫系統有兩大套體系，分別是先天免疫以及後天免疫。參與先天免疫的有像是嗜中性球、巨噬細胞、自然殺手細胞等白血球還有補體蛋白等，後天免疫則主要是由T細胞和B細胞來主宰。後天免疫依照主宰的細胞不同，又可以被分成T細胞主導的細胞免疫，以及B細胞主導的體液免疫。我們最近一直在講的中和抗體，就是由B細胞所分泌出來的一類抗體。
Ｑ：中和抗體跟平常聽到的「抗體」有什麼不同？
Ａ：可以這樣想，病原體在入侵人體的時候身上會帶有很多工具包，有些是可以幫助病原體在我們身上很好的作亂的：比方說可以破門而入的鑰匙，或可以癱瘓免疫系統、殺掉我們細胞的毒藥；有些則對於入侵我們沒有什麼特別大的幫助，可能是讓他的型態多出一隻腳，或者長得更大之類的。B細胞的工作就是針對這些不同的工具包分泌專屬的標籤，這些標籤能夠黏附到工具包上，除了可以把工具包的效用去除掉之外，還能夠協助其他的白血球辨認這些病原體，從而把它們吃掉。
中和抗體就是那些能夠中和掉有用工具包的抗體，被中和抗體粘附的病原體會失去他們原有的破壞能力，可能是讓他們沒有辦法進到人體的細胞中，也可能是讓他們的毒性下降，最後讓他們失去戰鬥能力，乖乖等著被巡邏的白血球吃掉。
如果是非中和抗體的話，黏附到病原體上不會使他的致病力減弱，對於某些病原體而言甚至是好事。因為吞噬性白血球會吃掉被抗體標籤的病原體，如果說病原體已經被削弱了那當然就只是像掃垃圾一樣，可如果病原體的破壞力仍然完好無缺的話，這些抗體反而會變成協助病原體入侵免疫細胞的幫兇，從而造成更大的傷害！這樣的現象又有一個專有名詞叫做ADE，像是RSV（呼吸道融合病毒）以及登革病毒都容易產生這類的現象。
總結：中和抗體就是可以在結合之後減弱病原體致病力的抗體。
抗體的「效價」是甚麼意思？
在進行中和抗體的效價實驗時，我們把所謂的「有效」定義為能夠中和99%的病毒毒性的情況。而效價的意思就是指，施打疫苗的受試者他身上的血清在稀釋了若干倍之後，仍然具有能有效中和掉病毒毒性的能力。比方說，如果某一疫苗的中和抗體效價為3000，那就代表著施打這個疫苗的人身上抽出來的血清被稀釋3000倍之後，仍然具有能夠中和99%病毒毒性的能力。所以簡單來說，中和抗體的效價越高，那就代表施打疫苗之後，身體能夠產生的中和抗體量越多。台灣高端疫苗的中和抗體效價約是AZ疫苗的3.44倍，表現算相當不錯。
細胞免疫 v.s 體液免疫
在看高端疫苗的新聞時，可能偶爾會聽到專家說疫苗的臨床數據只有提供中和抗體效價，沒有提到細胞免疫的能力，因此對高端的保護力產生一些質疑。那細胞免疫究竟是什麼呢？
細胞免疫在前面中和抗體的地方稍微提過，是後天免疫的一種類型，主要由T細胞主導。還沒有被活化的T細胞在被病原體的碎片給活化之後，會分化成幫手T細胞以及殺手T細胞。幫手T細胞有點像是免疫細胞們的總司令，在被活化之後會分泌很多物質叫醒其他免疫細胞，就連能夠分泌中和抗體的漿細胞也是經由幫手T細胞將B細胞叫醒之後分化出來的。殺手T細胞則會辨認那些已經被病原體感染的細胞，釋放毒素殺掉他們。T細胞在免疫系統的運作上佔據了非常重要的地位，這便是為什麼專家會在看到T細胞數據不足的時候對高端疫苗的保護力產生質疑。
其實細胞免疫和體液免疫這兩個免疫體系的運作是息息相關的，很難說到底哪個更重要一些，不過單純以細胞交互作用來看的話T細胞免疫比較複雜。
臨床試驗
在開始講另外一個熱詞「免疫橋接」之前，我們需要先了解一下臨床試驗的概念跟步驟。基本上藥品以及疫苗的臨床試驗分作四個階段：
- 第一階段：主要的目的在確認該藥品對人體無毒性，這個階段一般只會收少量的志願者做測試。
- 第二階段：確認藥品對人體不具有毒性之後，會開始篩選一些症狀、年齡⋯⋯相似的高同質性受試人來進行療效的測試。這個階段大部分會在患者裡面挑志願受試人，並且測試不同劑量所帶來的效用。
- 第三階段：這個階段的目的主要在測試第二階段得出的療效證據是否可信，大部分的藥品或者疫苗都會在通過第三期臨床測試之後才會被核准上市。此階段招募的志願者會比第二期來得多，具體多少人則會依情況不同而稍微有些差異。可以參考的數據是，台灣的藥事法規定三期臨床至少要有80名受試者，而在美國通過EUA的疫苗其三期臨床人數至少要有3000人。這個階段的志願者同質性不會再像第二階段那麼高，各個年齡層或身體狀況的人都有，可以讓研究者看出這個藥品對更廣泛的大眾療效如何。
- 第四階段：基本上核准上市了之後才會有第四期的臨床試驗。這個階段的藥品會成為該病症的用藥之一，透過大規模的使用觀察是否出現比較罕見的副作用，以及長期對人體會有什麼影響。
以疫苗的保護力來說，通常是經過第三期臨床的大規模人體實驗之後才會有確切的數據，不過目前台灣的高端沒有進行三期臨床測試的原因，一部分是因為疫情相對於歐美而言較不嚴重，簡單來說就是患者還不夠多，所以很難進行大規模的測試；另一部分則是因為目前國內對於疫苗的需求相當迫切，而且變種病毒層出不窮，所以決定採用免疫橋接的方式作為疫苗保護力的衡量標準。
免疫橋接（immunobridging）
所謂的免疫橋接，是指先將目前已經在使用的疫苗會引起的免疫反應當作標準，再拿新開發的疫苗造成的免疫反應跟標準疫苗比較。以台灣食藥署EUA的規定來說，標準疫苗就是AZ。意思就是，台灣所有要通過EUA的疫苗他所造成的免疫反應需要不比AZ差才能被接受。詳細的規範如圖所示：
- 原型株活病毒中和抗體幾何平均效價比值(geometric mean titerratio, GMTR)的95%信賴區間下限須大於0.67。
- 國產疫苗組的血清反應比率(sero-response rate)的95%信賴區間下限須大於50%。
第一點的意思是說，接種國產疫苗後所產生的中和抗體效價幾何平均值最少最少要達到AZ疫苗的0.67倍，如果低於這個值就算不通過。而高端的解盲數據顯示中和抗體的效價可以到達AZ的3點多倍。
第二點中的血清反應率(seroresponse rate/ seroconversion rate)的定義是指，在施打疫苗之後，人體所產生的中和抗體效價需要提升到四倍以上。所以這一點的意思是，在施打疫苗後血液中抗體含量達到4倍以上的受試者至少要佔全部受試者的50%才算合格。這一個部分高端提出的數據下限是95%左右的轉化率，所以同樣通過。
Ｑ：免疫橋接的概念是台灣首創嗎？
Ａ：這個概念其實蠻常被運用在疫苗的開發上，比方說每年的流感疫苗開發，還有美國HPV疫苗的改良上。至於在新冠病毒疫苗的開發上還算是爭議頗多，原本各國都有個共識就是要通過三期才開始讓民眾打疫苗，但是因為最近變種病毒太多，所以開始有一些跳過三期臨床、採用免疫橋接的聲浪出現。
Ｑ：通過免疫橋接的疫苗，保護力確實足夠嗎？
Ａ：這樣類比可能比較好，今天把疫苗保護力有效性假設為大學英文的畢業門檻，那三期臨床測試得出來的數據就是我們一些國際考試的證書或者分數，有考過這些考試的人就確定過門檻。但如果你快畢業了都還沒去考試，那有些學校也會提供你相當於畢業門檻的課程讓你緊急修課，只要你修過了，在學校眼裡就相當於你擁有通過那些英文考試的實力。
實際上結果到底是不是一樣的並不能百分百確定，但能知道的是這個標準是經過仔細衡量所得出來的，是一個基於科學的resonable guess，理論上不會差到哪去。據中研院生醫所何美鄉教授所言，免疫橋接可信度能成立的背景是：「量化抗體的實驗方法已經標準化，因此每一支疫苗的抗體高低程度是可以進行比較的。」不過這邊還是要提供一個反例，那就是德國的CureVac。雖然他在中和抗體效價上面的表現相當的好，但後來三期臨床的數據卻顯示保護力不到五成，詳細的原因仍然在研究中。
EUA（緊急使用授權）
EUA的概念最早出現在美國的FDA（Food and Drug Administration，食品藥物管理局）。FDA是國際醫療審核的最高機構，從事食品與藥物管理，大多數的藥品、器械都需要通過FDA的核可才能夠在各國上市使用。要通過FDA的核可需要經過多次的試驗以及審核，但是有時遇到了緊急狀況，比如2019年爆發的新冠肺炎疫情，可能就會導致標準的流程無暇走完。根據聯邦政府法律規定，在面臨CBRN（chemical 化學、biological 生物、radiological 輻射、nuclear 核能）四大威脅時，FDA可以將某些藥品、疫苗或者療法用於保護社會大眾的安危上。雖說EUA講求的是救急，但畢竟仍然應用於人體上，審核標準依然是高的。
不過現在全球幾乎都籠罩在變種病毒的威脅之下，或許台灣的EUA標準也應該將標準修正成針對變種病毒株的保護力，而不該再是原本的病毒株了，如此才能夠真正符合EUA救急的標準。
reference
- https://www1.cde.org.tw/ct_taiwan/notes.html
- https://www.cgh.org.tw/ec99/rwd1320/category.asp?category_id=384
- https://www.bbc.com/zhongwen/trad/chinese-news-58280257
- https://pansci.asia/archives/323674
- https://kcchen.wordpress.com/2012/05/31/geometric-mean-titer-gmt幾何平均效價-計算方法-2/#more-69
- 新冠疫苗：台灣授權「高端」疫苗緊急使用 為何引發激烈辯論 - BBC News 中文
- 什麼是緊急使用授權(Emergency Use Authorization, EUA)? – 愛姆斯的醫材藥品法規世界 (fdacollege.com)
