超級電腦讓新冠病毒精細結構無所遁形

超級電腦描繪出新冠病毒完整樣貌

透過超級電腦的模擬，包含了核心基因遺傳物質與病毒殼的完整新冠病毒顆粒多尺度粗粒模型 (coarse-grained model) 已經完成，將有助於科學家尋找新冠病毒的弱點。

新冠病毒的粗粒分子動力學模擬，是用 LAMMPS 開源軟體進行計算。（影片來源：Gregory Voth）

芝加哥大學教授 Gregory Voth 是這篇刊登在《生物物理學期刊》(Biophysical Journal) 研究的共同作者，過去 20 年他與團隊就是用這個做法模擬 HIV 與流感病毒。他說這次這個研究從原子層面模擬病毒分子動力學，不過還沒達到模擬所有單一原子的行為，而是以集體的原子群為模擬目標。

這項研究的早期結果，展現了新冠病毒的棘狀蛋白是兩兩成對，共同探索及偵測血管收縮素轉化酶受體 (ACE2)。模型建構了病毒的四種主要結構：棘蛋白、細胞膜、衣殼與衣殼外的病毒包膜。

加州大學聖地牙哥分校化學與生物化學教授 Rommie Amaro 負責 170 多萬個原子組成的棘狀蛋白模擬，她說透過這個方法，可以從龐大的資料庫中擷取資料，模擬出後續更長一段期間病毒入侵細胞的過程。「在與宿主細胞融合的過程中，棘蛋白的上部會剝落，包括 S1 次單元脫離，進而與 ACE2 受體結合。」Amaro 說。

新冠病毒顆粒在最高變異數特徵模態 (highest-variance eigenmode) 的運動模式，對應於 S 次單元在進行張開的動作時。（影片來源：Gregory Voth）

Voth 的團隊利用 Amaro 實驗室的超級電腦 Frontera，是由美國國家科學基金會 (The National Science Foundation, NSF) 資助，座落於德州先信運算中心 (Texas Advanced Computing Center, TACC)。此外，粗粒模型最初是使用芝加哥大學研究電算中心的 Midway2 電腦，細胞膜與病毒包膜部份則是用了國家衛生研究院支援的匹茲堡超級電腦中心 (Pittsburgh Supercomputing Center, PSC)。

Voth 最後補充到，像英國與南非變種病毒的出現，都是改了其中胺基酸的組合，利用超級電腦運算，可以更快速瞭解病毒變化，希望有助於設計修正過的疫苗。

棘蛋白常常變形，抗體也非省油的燈

透過電腦模擬可以讓我們看到新冠病毒的精密長相，不過光這樣還不夠，瞭解棘蛋白如何與人體細胞融合的詳細步驟與特性仍是必要的。一篇刊載於《Cell Host & Microbe》期刊的研究，揭示了新冠病毒用以入侵人體細胞的「棘狀蛋白」，其外形並非總是一成不變。不過這篇由耶魯大學助理研究員 Maolin Lu 及團隊的研究，也觀察到抗體如何面對不同形狀的棘狀蛋白。

疫苗與許多種治療原理，都是針對新冠病毒的棘狀蛋白下手，促進身體產生相對應的抗體，阻止病毒入侵。然而這項研究卻發現，棘狀蛋白經常變換形狀，這不僅讓病毒可以進入人體細胞，也有助於逃脫被抗體辨認與攻擊的機會。

運用影像監控技術紀錄分子的運動，團隊發現形狀至少變了四次，也觀察到它怎麼回應來自其他曾感染新冠肺炎、已經帶有抗體的病患血清。他們還注意到，當棘狀蛋白處於「打開」的狀態，有些抗體可以辨識並攻擊，有些抗體則附在其他處於閉鎖狀態的棘狀蛋白上。

「這代表抗體可以有兩種攻擊方式，一種直接佔滿打開的蛋白，讓它不能攻擊細胞，另外則是把蛋白綁起來不發生作用，後者是疫苗常用的策略。」Lu 解釋。第二種途徑將有利於未來疫苗與治療的研發。

新冠病毒超愛的細胞類別找到了

我們已經知道，新冠病毒會利用人體細胞的 ACE2 與蛋白酶 TMPRSS2 或 CTSL，做為進入人體的途徑，不過，不同種類的細胞含有的這些「病毒進入因子」數量不同，就造成某些細胞容易被入侵，有些較不容易。

「人類細胞圖集」(Human Cell Atlas) 組織是科學家收集並描述人體各種細胞型態的非營利組織，他們利用「HCA 肺部生物網路」(HCA Lung Biological Network)，分析了 100 個健康人體單一細胞基因表現的數據集 (dataset)，試圖找出哪些細胞同時會表現出 ACE2 與蛋白酶。他們發現，肺與呼吸道的上皮細胞、肝、結腸、眼睛都有很多這兩種因子。

他們還發現，年長者這方面的基因表現增加，男性比女性略為增加，吸菸者的呼吸道細胞又更多。這些發現符合目前來說這些族群一旦被感染，病況往往較為嚴重的現狀。

這項研究的作者之一、Wellcome Sanger 研究所的 Kerstin Meyer 指出，這項大規模研究的優勢在於樣本的年齡層廣泛，從孩童、年輕人到長者都有，使得我們能對人的一生成長各階段與性別的分子層面變化有所瞭解。

相關資訊

• First Complete Coronavirus Model Shows Cooperation
• A multiscale coarse-grained model of the SARS-CoV-2 virion
• Antibodies Recognize and Attack Different SARS-CoV-2 Spike Shapes
• Real-Time Conformational Dynamics of SARS-CoV-2 Spikes on Virus Particles
• Sars-Cov-2 Infects Cells via Specific Viral Entry Factors That Are More Abundant in Elderly, Men and Smokers
• Single-cell meta-analysis of SARS-CoV-2 entry genes across tissues and demographics