新冠新受害細胞: 間質巨噬細胞（IM）著火了!

2024年4月10日在《實驗醫學期刊》史丹佛大學醫學院科學家發表了一篇以間質巨噬細胞是病毒接管和炎症在人類肺部新冠肺炎起始的焦點為題的研究，揭開了以前被忽視的免疫細胞類型-間質巨噬細胞 （IM）允許新冠（SARS-CoV-2）增殖、誘導宿主促纖維化和誘發炎症，並破壞宿主細胞結構。最棒的是，史丹佛大學的新聞稿本身就像是一篇科普文，因此我們先列出幾個關鍵詞，幫助大家閱讀時不會陷入專有名詞的迷宮。

• 間質巨噬細胞（interstitial macrophage, IM）: 新發現的受害者
• 肺泡巨噬細胞（alveolar macrophages, AM）: 受害者家族
• CD209受體: 一種在人類中由CD209基因編碼的蛋白質: 新發現的叛徒
• 第II型肺泡細胞（alveolar type II, AT2）: 過去新冠的主要受害者
• ACE2受體: 過去新冠的主要叛徒

新冠新受害細胞: 間質巨噬細胞（IM）著火了!

史丹佛大學新聞稿 主要內容

最容易受到新冠感染的肺細胞類型並不是以前認為最脆弱的類型。更重要的是，病毒通過意想不到的途徑進入這個容易被感染的細胞。醫療後果可能很嚴重。

史丹佛大學醫學院的研究人員認為，一種稱為間質巨噬細胞（IM）的免疫細胞參與了從單純令人煩惱的 COVID-19 病例到潛在致命病例的關鍵轉變。IM細胞位於肺部深處，通常通過充血的病毒、細菌、真菌和灰塵顆粒等方式保護這個珍貴的器官，這些病毒、細菌、真菌和灰塵顆粒會進入我們的呼吸道。但正是這些細胞，在所有已知類型的組成肺組織細胞中，最容易受到新冠的感染。

科學家們瞭解到，新冠感染的IM細胞會變成病毒生產者，並引發炎症和疤痕組織誘導的化學信號，這可能成為肺炎的關鍵並損害肺部，使病毒與那些強效分泌物質一起從肺部爆發，並在整個身體造成嚴重破壞。

這些令人驚訝的發現指出了防止新冠感染成為危及生命的疾病的新方法。事實上，它們可以解釋為什麼用於對抗嚴重 COVID-19 的單株抗體（monoclonal antibody，mAb）效果不佳，如果有效的話——當它們確實起作用時，是只當它們在感染過程的早期給藥時，在病毒感染通向肺部的上呼吸道細胞但尚未嵌入肺部組織中。

病毒出人意料

該研究的共同資深作者 Catherine Blish 教授說:

“我們已經推翻了一些關於病毒如何在人類肺部實際複製的錯誤假設”

 Mark Krasnow 教授， 另一位共同作者補充說明:

 “我們認為，關鍵的一步是當病毒感染間質巨噬細胞 （IM）時，引發大規模的炎症反應，可以淹沒肺部並將感染和炎症傳播到其他器官，”

他說，阻止這一步可能被證明是一項重大的治療進展。但有一個情節轉折：病毒以一種不尋常的方式進入這些細胞 - 藥物開發人員尚未學會如何有效阻斷的途徑 - 需要重新關注這種替代機制。

在 2020 年初發表在《自然》的一篇論文中，Krasnow 和他的同事，包括當時的研究生 Kyle Travaglini 博士——他也是這項新研究的共同主要作者之一，以及醫學博士生 Timothy Wu——描述了他們研究出的一種用於分離新鮮人類肺部的技術;細胞彼此分離;並逐一表徵它們，根據每個細胞內的哪些基因是活躍的，以及活躍程度如何。使用這種技術，Krassnow實驗室和合作者能夠辨別出50多種不同的細胞類型，組裝出健康肺細胞圖譜。

現在，科學家們可以比較相同細胞類型的原始肺細胞和新冠感染的肺細胞，看看它們有何不同：他們想知道:

• 病毒感染了哪些細胞，
• SARS-CoV-2在受感染細胞中複製的難易程度，
• 與健康細胞的活動水準相比，受感染的細胞增加了或減少了哪些基因。

他們能夠對他們在健康和受感染的肺部中發現的數十種不同細胞類型中的每一種都做到這一點。 

“這是一個簡單的實驗，我們提出的問題很明顯，”Krassnow說。“這是我們沒有準備好的答案。”

據推測，肺部最容易受到新冠感染的細胞是那些被稱為第II型肺泡細胞（AT2）。這是因為這些細胞的表面，以及心臟、腸道和其他器官中許多其他細胞類型的表面，都含有許多稱為ACE2的分子拷貝。新冠已被證明能夠抓住 ACE2 並操縱它，使病毒能夠進入細胞。 

科學家發現，第II型肺泡細胞在某種程度上容易受到新冠的影響。 但迄今為止最常被感染的細胞類型是巨噬細胞的兩種細胞類型。

病毒工廠

一般情況

“巨噬細胞”（macrophage）一詞來自兩個希臘語，大致意思是“大食客”或”大飯桶”（big eater）。這個名字不是不勞而獲的。我們吸入的空氣不僅攜帶氧氣，不幸的是，還攜帶空氣中的微小污垢顆粒、真菌孢子、細菌和病毒。巨噬細胞通過吞噬這些異物等方式來維持它的生命。

通向肺部的氣道以無數的肺泡為頂點，這些肺泡是微小的單細胞厚的氣囊，由豐富的毛細血管相鄰。這個介面稱為間質（interstitium），是我們呼吸的空氣中的氧氣進入血液，然後通過循環系統分配到身體其他部位。

新冠容易感染的兩種肺相關巨噬細胞位於兩個不同的地方。

• 所謂的肺泡巨噬細胞（alveolar macrophages, AM）在肺泡內的空氣空間中徘徊。一旦被感染，這些細胞就會悶燒（smolder），以隨意的速度產生和滲出（dribbling out）一些病毒後代，但或多或少地保持僵硬的上層部位（a stiff upper lip）並維持其正常功能。這種行為可能使它們能夠透過孵化和產生穩定供應的新病毒顆粒來促進新冠的進展，這些病毒顆粒會悄悄逃脫並穿透包圍肺泡的細胞層。
• 間質巨噬細胞（IM）是另一種容易被新冠深度感染的細胞類型，它們在肺泡的另一側巡邏，氧氣的膠與紅血球的路徑相遇。如果入侵的病毒顆粒或其他微生物設法逃避肺泡巨噬細胞（AM）的警戒，感染並穿透包圍肺泡的細胞層，不僅危及肺部，而且危及身體的其他部位，間質巨噬細胞（IM）隨時準備跳入並保護附近組織。

至少，通常是這樣。但是，當間質巨噬細胞遇到新冠，情況就不同了。

新冠情況

病毒不會被雜食性免疫細胞吃掉，而是感染它。

情況一: 受感染的間質巨噬細胞不僅會悶燒; 它著火了。

當病毒從字面上奪取控制權並接管，劫持細胞的蛋白質和核酸製造機器時，一切都崩潰了。在產生大量自身拷貝的過程中，新冠破壞了將細胞核與細胞其餘部分分開的邊界，就像鏟子粉碎並散落生雞蛋的蛋黃一樣。病毒後代離開用過的巨噬細胞並繼續感染其他細胞。

但這還不是全部。

情況二: 其他器官、 炎症、肺部疤痕（肺纖維化）、氧氣交換失效

與肺泡巨噬細胞（AM）相比，受感染的間質巨噬細胞（IM）泵出的物質向身體其他部位的其他免疫細胞發出信號，前往肺部。Krasnow 認為，在患者中，這將引發此類細胞的炎症湧入。當肺部充滿細胞和隨之而來的液體時，氧氣交換變得不可能。維持肺泡完整性的屏障逐漸受損。受感染的液體從受損的肺泡洩漏將病毒後代推向血液，將感染和炎症傳播到遠處器官。

然而，感染新冠的IM細胞釋放的其他物質會刺激結締組織中纖維材料的產生，導致肺部疤痕。 在活體患者中，以疤痕組織取代透氧細胞將進一步使肺部無法進行氧氣交換。

“我們不能說在培養皿里的肺細胞會感染新冠病毒，”Blish說。“但我們懷疑這可能是在實際患者中，感染從可控轉變為不可控嚴重地步的原因。

另一個進入途徑

令這項意外發現更加複雜的是，新冠使用與感染其他類型巨噬細胞不同的途徑來感染間質巨噬細胞（IM）。

與病毒通過附著在其表面的 ACE2 進入第II型肺泡細胞（AT2）和肺泡巨噬細胞（AM）不同，新冠使用這些細胞顯示的不同受體進入間質巨噬細胞（IM）。在這項研究中，阻斷新冠與ACE2的結合保護了前者細胞，但未能削弱後者細胞（IM）對新冠感染的易感性。Krassnow 說:

“新冠沒有使用ACE2進入間質巨噬細胞，它通過另一種稱為CD209受體進入。”

這似乎可以解釋為什麼專門為阻斷 SARS-CoV-2/ACE2 相互作用而開發的單株抗體（mAb）未能減輕或預防新冠重症的原因。

是時候找到一套可以阻礙SARS-CoV-2/CD209結合的全新藥物了。現在。

Krasnow 說。

[註]: 點這連結可看到史丹佛大學新聞稿中的解說圖 : 在未感染的間質巨噬細胞中（左圖），細胞核（紫色）和外細胞膜（藍色）是完整的。在受感染的間質巨噬細胞中（右圖），細胞核被粉碎，大量新產生的病毒成分（紅色）聚集在一起，細胞廣播炎症和疤痕組織誘導的化學信號（黃色）。