諾貝爾報導 3｜最速傳說？無懸念的2023年諾貝爾醫學獎

前情提要：

每年秋天，除了是欣賞美食美景的好時節，對科研人員最重視的就是在十月初陸續宣布諾貝爾獎得主，基本上這也會是碩班導師非常熱衷於抽考或作為大學部考試加分項目。

尤其在推甄面試時如果抽到這個題目，能夠侃侃而談絕對一隻腳踏入這間研究所，所以網路上常常充滿速報，幫助大家考前大補。

獨佔諾貝爾經濟學獎的第一人，「女性經濟學」Claudia Goldin

今年的諾貝爾生理學/醫學獎由Karikó Katalin與Drew Weissman共同獲得，兩位自1997年開啟合作生涯的老搭檔獲此殊榮，將平分1100 萬瑞典克朗（約100 萬美元）。

在諾貝爾獎揭曉之前，這兩位科學家已經在2021年獲得了拉斯克-狄貝基臨床醫學研究獎，該獎項在醫學界堪稱崇高，僅次于諾貝爾醫學獎。另外，他們也榮獲哥倫比亞大學The Louisa Gross Horwitz獎，這一獎項的得主往往成為諾貝爾獎的有力候選人。因此，可以看出這兩位科學家在學界享有極高的聲望，只要他們能夠保持健康，諾貝爾獎似乎只是遲早的問題。(諾貝爾僅頒給在討論年度獲獎者當下活著的人

2023年諾貝爾醫學獎兩位得獎人Karikó Katalin與Drew Weissman

當然，臺灣企業家尹衍樑創立的唐獎，在2022年也成功預測，不過他們同時帶上了Pieter Cullis這位脂質奈米顆粒(Lipid nanoparticles)的先鋒者。我個人是覺得蠻合理，畢竟三要件缺一不可，不過諾貝爾家頒獎的習慣是要長期合作，才會被視為一個計畫的共同發起人，所以沒有算上Pieter Cullis也在情理中。

老慣例，我會說明研究內容，但當然因為這是醫學獎會比之前經濟學獎涉及更多專業知識，我盡量在白話與保持文章專業性中平衡。

研究重點：

新型疫苗

會成為大熱門的關鍵在於，如何產生免疫細胞，製造疫苗抗原，用以對抗新型冠狀病毒（COVID-19）。如果沒有他們所開發出的修飾技術，將無法使體外轉錄信使RNA（messenger RNA, mRNA）進入人體而不引發劇烈免疫反應，從而順利進入人體，讓細胞製造新冠病毒表面的刺突蛋白/棘蛋白（spike (S) glycoprotein），使免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，使得在真正遭遇新型冠狀病毒時，免疫系統能夠有效攻擊它，進而產生免疫保護。

簡而言之，這種技術讓人體能夠應對不斷變化的病毒，因為透過mRNA製造病毒的特殊"標誌"（Mark），允許我們的免疫系統進行模擬演習，以備不時之需。如此，在實際面對病毒時，我們的免疫系統就能發揮作用，進而降低死亡率和重病率。

其他應用

此外，值得一提的是，這項技術並不僅適用於新型冠狀病毒，它也有潛力應對未來由不同病毒引起的疾病，為醫學提供一條全新的治療途徑。此外，它還有可能讓免疫細胞學習辨識癌症表面蛋白，從而增強人體對癌細胞的辨識能力，進而激活免疫機制，協助消滅癌細胞。這一技術也對多能幹細胞的生成產生了重大影響。

圖源: 財團法人全民健康基金會

為什麼會說Karikó Katalin與Drew Weissman是最速傳說呢?

因為他們在研究中突破了當時的困境，並將這一突破迅速應用於實際醫學治療中。他們的故事背後充滿著挫折、努力和堅持，最終讓一項看似不可能的技術變成現實，對抗新型冠狀病毒（COVID-19）等疾病產生深遠的影響。

Drew Weissman早期是名醫生並以免疫學和微生物學方面的論文為主要創作，直到遇上Katalin時才開始嘗試將RNA和先天免疫系統生物學結合。

而Katalin早期研究的重點其實偏向生物化學，在研究分類上偏向基礎研究的細胞信號傳送蛋白干擾素(Interferon, IFNs)研究。但因為博士後期間接觸過雙股 RNA (dsRNA) 於臨床上的治療，使她著手於攻克信使 RNA (mRNA)進入人體後產生的劇烈免疫反應。

這是由於mRNA會被類鐸受體（Toll-like receptors, TLRs）辨識，使先天性免疫細胞反應，導致生物產生嚴重的發炎反應。

許多人都相信，只要能抑制下相關免疫反應，mRNA將成為最好的載體，但是沒有人有辦法攻克，乃至於許多研究人員、生物技術和製藥公司對其潛力表示懷疑。Katalin也從有望成為教授的新星，被要求轉換研究方向，甚至降職，但她仍然堅守著信念，也在此時她與Weissman相遇。

後續他們觀察到實驗中用作對照的轉移 RNA (Transfer RNA,tRNA)不會引起與 mRNA 相同的免疫反應時，得出了一個重要的見解，經過特定核苷修飾的RNA可以大幅降低免疫反應。(假尿苷替換尿苷)。

經過特定核苷修飾的RNA可以大幅降低免疫反應

Nobel Prize For Medicine 2023

Karikó 和 Weissman 創立了一家小公司 RNARx，並於 2006 年和 2013 年獲得了使用幾種修飾核苷的方法，來減少針對 mRNA 的抗病毒免疫反應的專利。

並由Pieter Cullis的脂質奈米顆粒包覆，送入人體，形成一個完整的載體平台。

從1997年發現特定核苷修飾至2013年他們就完成了臨床實驗並投入生產，最終在2019年發會關鍵作用廣泛投入實際應用，這在整個醫療開發界不可不謂之是奇蹟。

傳統上光一個小分子藥要走向銷售都要15~20年，更何況這種有對人體基因進行改造可能的行為。當然COVID-19的迫切需求也加速了這個過程，但如果沒有事先進行充分的準備，即使風起時，也難以高效地推動這一技術的應用。

不同種類的疫苗製作方式

個人觀點：

其實除了mRNA目前還有三種不同種類的新冠疫苗：

(1)蛋白質次單元疫苗

此一技術通過基因重組，直接製造出病毒表面的棘狀蛋白，以作為疫苗注射入人體，從而引發免疫反應。

(2)病毒載體疫苗–線病毒疫苗

將製造病毒表面棘狀蛋白的DNA片段放入無害的腺病毒中，然後遞送至人體細胞，以誘發免疫反應。

(3)全病毒疫苗

將病毒用打碎或高溫等滅活性，降低其傳染性再打入人體。

值得注意的是，每種疫苗技術都具有一定程度的保護效果，儘管採用滅活病毒的方法相對不太可控，因此其保護效力相對較低。然而，它們在製作成本和生產效率方面相對經濟實惠，因此目前仍然是一種選擇。因為存在這些方法，我們不應誇大Karikó Katalin和Drew Weissman的作用，將他們視為救世主。然而，無可否認的是，他們的研究推動了整個人類醫學研究的進程。

我自己在大學到研究所的過程中，從化學藥品的合成開發轉往生物的轉譯後修飾，最常被問到的問題就是

你研究這個有什麼用處?能有什麼醫療貢獻?

（化學合成一般都是對重要藥品的成品率、反應時間或對官能基修飾優化，以實際應用為目的，所以這個問題相對容易回答）

我個人蠻贊同導師的一句話：

「基礎研究是學術的根本，是人才培育的過程。」

如果我們沒有弄清楚整個生理結構的機轉，去期待發現什麼能直接應用於臨床的技術，其實就跟買樂透企圖一獲千金都是在跟未知賭，也無法預測是否會帶來嚴重的後果。

關於目前過分執著於模仿天然化合物的問題，在2022年的諾貝爾化學獎功能化學獲獎時也有被提出，這個未來有機會再展開說。

雖然我後來最終任職於API藥廠，又走回化學合成為主，甚至走向與研究無關的Sourcer。但這樣的系統性學習，也養成了我整理資料的習慣。

在前期學術累積的過程必然緩慢且乏味，但當準備充足時，不論走到哪裡，都會有你的舞台。唯有曾經留下的汗水不會背叛。就像當年的我預測到自己可能會以撰寫文章與預測趨勢維生，卻沒有想到是以這樣的形式，每當入秋就關注著諾貝爾獎的頒發，也成為了一種習慣。

執著於熱情所在，才能發出最耀眼的光芒。

參考文獻：

1.https://www.twhealth.org.tw/journalView.php?cat=56&sid=954&page=1

2.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/

3.https://www.tang-prize.org/owner_detail.php?cat=11&id=2036

4.https://www.cgmh.org.tw/cgmn/category.asp?id_seq=2103011

5. https://pansci.asia/archives/119670