新冠病毒的mRNA疫苗，大家都很熟悉，癌症免疫治療使用的免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors），大家也不陌生。
昨天（德國時間10月19日）在歐洲腫瘤醫學會大會公布的最新研究，著實讓我嚇了一跳，《Science》也隨即刊出報導文章。癌症患者如果在接受免疫檢查點抑制劑治療前或後100天內施打mRNA疫苗，存活時間居然顯著拉長，例如晚期非小細胞肺癌病人，接種疫苗後中位存活期37.3個月，未打疫苗者只有20.6個月，將近翻了一倍。
若後續驗證mRNA疫苗的助攻效果為真，不僅將改變癌症治療，也刺激科學家和醫師重新思索mRNA技術的潛力。
（10/22更新：該研究已正式發表於《Nature》，連結點此）
免疫檢查點抑制劑是近10年最具突破性的一類抗癌藥物，能識破癌細胞逃過免疫系統搜捕的手法。癌細胞逃脫的關鍵之一，是位在細胞表面的PD-L1蛋白質，癌細胞透過它強行中止免疫細胞的攻擊，使免疫系統彷彿對腫瘤視而不見。
也因此，科學家設計出能緊緊抓住PD-L1蛋白質、使其失去功能的免疫檢查點抑制劑，讓免疫細胞重新看見並攻擊腫瘤。
然而，平均每10個病人，藥物只能對2～3人生效，臨床上讓醫師傷透腦筋的「冷腫瘤」尤其棘手。這裡的「冷」無關乎溫度冷熱，而是「冷漠、冷感」之「冷」，指的是對治療「冷感」的腫瘤。造成冷腫瘤的原因不只一個，比如說，癌細胞表面PD-L1表現量稀少，免疫藥物找不到下手處，只能對著病灶乾瞪眼。
醫界一直孜孜矻矻在找方法，如何強化免疫系統，讓更多人能享受免疫治療的成果。
癌細胞「被迫現形」，免疫藥物正好補刀
COVID-19 mRNA疫苗的原理，是將病毒外殼蛋白質的mRNA包裹在脂質奈米顆粒裡，送進人體細胞，細胞製造出蛋白質碎片後，誘發免疫反應。就像事先把歹徒照片分發給免疫細胞，一發現目標，就群起上前圍攻，換言之，疫苗就像警察的訓練教材。
但美國佛羅里達大學和德州大學MD安德森癌症中心的研究團隊發現，mRNA不單純只是病毒教材，它也能讓免疫系統動員起來。
概略來說，mRNA疫苗進入體內，會引發一連串細胞激素的波動，特別是第1型干擾素（interferon）的濃度上升。細胞激素會促進負責「廣播」外來異物訊息的抗原呈現細胞（APCs）高度活化，進而驅動下游的T細胞產生殺傷力。
對腫瘤來說，這是一場無預警突襲，癌細胞被迫上調PD-L1表現量作為抵禦手段，但這個反應正中免疫藥物下懷，因為免疫檢查點抑制劑能鎖住PD-L1，催促免疫系統發動攻勢。
也就是說，以往免疫藥物對抗腫瘤是一直線進攻，多了mRNA疫苗這個隊友後，轉變成先誘敵，待敵人現形再精準攻打，拼接成兩段式的攻擊節奏。
臨床數據給驚喜，病人存活率明顯增加
研究團隊分析2019～2023年間接受治療的1000多名第3或第4期非小細胞肺癌和轉移性黑色素瘤患者資料，統計結果出人意料，我整理在下方表中。
除了患者的存活時間和存活率都顯著提升，最引人注目的是，即便原本PD-L1表現量低（TPS分數＜1％）的「冷腫瘤」患者，療效也明顯變好。
註：TPS分數是指在腫瘤病理切片中，有多少百分比的癌細胞表現出PD-L1蛋白質，比率愈高，免疫檢查點抑制劑較有可能生效。
另一項對照結果顯示，接種流感、肺炎等「非mRNA疫苗」的病人並未出現類似效果，顯示存活率改變關鍵應該在於mRNA技術本身。
換言之，原本是傳染病防疫工具的疫苗，竟意外成為癌症治療的強力幫手。
從小鼠、人類和腫瘤樣本拼湊解謎線索
為了進一步弄清楚抗腫瘤機制，研究團隊進行了多層次的驗證。
在小鼠實驗中，mRNA疫苗與免疫檢查點抑制劑合併使用後，原本對治療有抵抗力的腫瘤，變得對治療有反應。
健康的人類受試者接種疫苗後，血液檢體中第1型干擾素濃度上升、APCs活性增加，代表免疫系統受到催動。
此外，分析打過疫苗病人的腫瘤組織樣本，腫瘤細胞的PD-L1表現量明顯上升，表示免疫藥物有機會發揮更大作用。
這些結果可以拼湊出一條似乎言之成理的故事線，mRNA疫苗先敲響免疫「警報」，迫使癌細胞產生壓力反應，接著免疫藥物乘隙而入，收割更強的抗腫瘤效果。
在我看來，這項新發現有3個重要涵義。
- 治療成本較低、方便推廣：COVID-19 mRNA疫苗可以大量生產，代表這項治療策略有望快速普及。
- 冷腫瘤的突破口：過去幾乎束手無策的冷腫瘤，可能因此出現轉機。
- 不必製作客製化疫苗：以往的癌症mRNA疫苗需要針對每位病人量身設計，不但耗時，還要一大筆藥費，但現在結果顯示，非腫瘤專屬的mRNA疫苗也能發揮效果。
當然，這些都還不是定論，最大的限制在於研究團隊這次做的是一項「回溯性研究」，還需要透過大型隨機對照臨床試驗來證實。
目前的最新進展，研究團隊已著手設計一項第3期人體臨床試驗，檢驗將mRNA疫苗納入免疫治療的標準流程中，是否真的能延長病人壽命。
如果試驗成功，未來病人或許只要接種一劑低成本的mRNA疫苗，就能讓動輒1個月新臺幣十多萬元的免疫療法效果倍增，這將大大改寫癌症醫療的版圖。
