§3 模式生物(1)從模式生物外推知識

2021/07/14閱讀時間約 13 分鐘
稍微了解生物學的人都知道,生物學實驗中有一個非常重要的角色,就是「模式生物」,什麼是「模式生物」(model organism)?相信有很多讀者看到這四個字很快就會想到果蠅、小鼠,甚至有些擁有生醫專長的朋友還知道斑馬魚、大腸桿菌、酵母菌這些都屬於「模式生物」的一員。
沒錯,這些生物都是生物學家相當依賴的實驗對象。他們對其進行深入的研究,盡可能歸納出屬於該物種的可靠知識,然後想辦法將其外推用來了解其他物種(特別是人類)的基因體的詳盡知識,包括基因體結構、基因表現調控、細胞生長和分化、演化生物學等各領域知識獲得突破。
目前較常見的模式生物有脊椎動物的斑馬魚(Danio rerio)、小鼠(Mus musculus)、大鼠(Rattus norvegicus)、猴子(Cercopithecidae)、豬(swine),無脊椎動物的黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)、秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans),真核微生物類(亦稱真菌)有釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、原核微生物類(亦稱細菌)有大腸桿菌(Escherichia coli)﹔植物類模式生物有阿拉伯芥(Arabidopsis thaliana)。
常見模式生物,第一排從左至右:阿拉伯芥、線蟲、果蠅、斑馬魚,第二排從左至右:大腸桿菌、小鼠、酵母菌、熱帶瓜蟾(圖片來源:Oxford Instruments 2021)
不同的模式生物因為不同的生物條件,對各生物領域有不同的貢獻。以最常聽到或看到的果蠅來說,它可算是生物學中最早被引用的實驗生物。1910年,古典遺傳學家摩根(Thomas Hunt Morgan)開始在實驗室裡培育果蠅,對其進行系統性的研究。由於果蠅有特殊的唾腺細胞,有多絲染色體,讓遺傳學家可以輕易地觀察到染色體上基因突變和基因表現等現象。
不過,在摩根之後,果蠅在生物學研究上曾一度失去光環(約1920年到1930年間),直到1950年左右,班澤(Seymour Benzer)也用果蠅進行研究,算先驅性地開啟生物學得分子化時代。生物學真正邁入分子化,是與DNA雙股螺旋結構被揭開(Watson and Crick)、DNA複製是半保留(Messelson and Stahl)、RNA在蛋白質合成扮演的角色(Zamecnik, Brenner, and et al.)、遺傳密碼被解開(Nireberg and Matthaei)、基因如何調控基因表現機制(Jacob and Monod)等重要發現有關。接著1970年代,果蠅又開始重回實驗室佔據重要地位,成為分子生物學、胚胎發育領域的重要研究對象。一直到今天,果蠅還是腦神經科學家的重要模式生物。
另一個也是無脊椎動物的模式生物是線蟲(非寄生性線蟲)。線蟲的身體透明,長度約1公釐,壽命約二至三周,發育期有胚胎期、幼蟲期和成蟲期。大概是從1960年代,線蟲就被生物學家用來研究調控細胞凋亡的分子機制,後來也被分子生物學家和發育生物學家拿來作模式生物進行實驗研究。
斑馬魚是脊椎動物類的模式生物,它對發育生物學的貢獻很大。斑馬魚容易飼育、胚胎透明、體外受精、突變種多,近年來已成為研究脊椎動物發育、尤其是對生物體再生能力的領域,如再生醫學、生殖醫學、畸形學、神經科學、幹細胞等領域有重要貢獻。另一個脊椎動物模式生物是小鼠,就以免疫學來說,免疫學家是大量仰賴小鼠以從中調查動物的免疫反應,包括各種因果路徑和致病機制。
大腸桿菌是原核微生物類的模式生物。約在1940年間,微生物學家開始用大腸桿菌和以它為寄主的噬菌體(T2噬菌體)作為模式生物。目前科學家已解開大腸桿菌所有的基因組序列,可利用的相關知識不僅在分子生物學上,也在生物工程領域上被重用。至於酵母菌,是真核微生物類的模式生物,它是人類第一個完成基因體定序的真核生物。
植物的部分,最常使用的模式生物是阿拉伯芥。阿拉伯芥是一種原生於歐亞大陸及非洲的被子植物,也是人類第一個完成基因組定序的植物。它不僅幫助植物學家了解植物性狀,還有花的發育、向光特性,應用的領域包括植物遺傳學、演化、和植物發育學。另外,像神經生理學家則用烏賊的巨大神經細胞進行研究,最近神經科學家也開始考慮把章魚納入模式生物的行列,一樣也是想利用章魚的大腦,來幫助理解關於智力、演化和神經生物學。
以上,我們非常大略地介紹幾種生物學實驗中常見的模式生物。對生物學家而言,要選擇何種模式生物進行研究,通常要考慮很多問題,比如:生物的多胎性、生命週期、體型、品種的特異性、還有取用上是否方便,以及是否容易操控出研究現象的再現性等等。不過,這些都是屬於生物學學科的問題,我們在此不多說,我們關心的問題比較像這樣:
生物學家用不同的模式生物做實驗獲得知識,企圖將其擴展到其他的生物物種上,最終是希望能藉此了解所有生物物種的特性,可是,模式生物的種類有限,即使研究的數量還可能會增加,但仍遠不及地球上所有現存的生物種類數量,那麼生物學家是如何從模式生物的知識外推出其他生物物種的知識呢?他們用什麼推論基礎,將外推而得的知識之普遍性(universality)提供證成?
舉例來說,要把小鼠、豬等哺乳動物的知識擴延到人類身上,也許還有那麼一點空間可以想像,但若是要從果蠅、大腸桿菌、酵母菌身上所獲得的知識也應用到人類身上,這難免讓人懷疑會不會有點天真?畢竟,無論從解剖學或生理學各方面,來看果蠅和酵母菌,都與人類的差距這麼大,實在很難想像生物學家怎麼想得到從果蠅、酵母菌身上學到可應用在人類身上的知識。
其實,這對哲學家來說,是個「外推推論是否有效」的問題。外推(extrapolation)最開始來自歸納統計,簡單地來說,研究者原本對幾個樣本進行研究,觀察與歸納,發現其中可能具有某種性質,也許是正相關或負相關,但現在出現一個超乎原來樣本範圍以外的個體,而研究者想從目前已知的相關性或知識去推論該新個體會有什麼性質。由於新個體是在原來觀察歸納的範圍之「外」,而現在要對其性質做推論,所以,稱為「外推」(陳瑞麟,2014,第四章〈歸納、統計與機率〉)①。
現在模式生物的問題也是這樣,科學家對於模式生物的特性已暸若指掌,知道它的基因序列和重要的生物特性,而現在想知道,這些特性放在其他生物體上也會是真的嗎?當然,生物學家可以用很素樸的方式,盡力去收集與歸納,但就像前面所說,無論模式生物的數量怎麼擴增,比起地球上所有的生物數量來說,其歸納推論的基礎都顯得很薄弱,這中間需要多大量的歸納?這很容易讓人想起傳統哲學對歸納問題所提出的挑戰,因此,有些生物學哲學家就稱這是歸納問題的生物學翻版(Burian 1993: 366﹔Schaffner 2001: 224)②③。
顯然生物學家用模式生物做實驗進行研究不是拿來用做簡單、素樸的歸納,那他們是依據怎樣的歸納?其外推的推論基礎是什麼?關鍵在於「模式」(model),模式生物之所以為模式的生物,表示它有與其他生物共同的地方,好讓生物學家對它進行徹底研究了解之後,可將知識推往另一個物種。所以,雖然我們一般把“model organism”的model譯為「模式」,但它的含義其實更接近中譯的「模型」。「模型」就是指事物的內在基本架構。只要掌握事物的內在基本架構,就有可能對具有相似架構的個體推出是否具有某些性質。
那「模式」怎麼來?生物學家從演化和發育學著手,他們去對比哪些物種在系統發生學或親緣上(phylogenetically),曾經共有同一個組先,也就是「同源」(homology)。因為有共同祖先,所以有相同的遺傳密碼(genetic code)。擁有相同遺傳密碼的物種,也許現在在外型上看起來差距很大,但從種系發育學或親緣的關係上,它們曾經是很靠近、彼此相似的。而且,現在生物學家普遍認為,物種曾經有過的基因密碼不會輕易失去或改變,這讓物種在演化的洪流中保持生存優勢。因此,基於「親緣保存」(phylogenetic conservation),讓生物學家可以在模式生物和外推物種間,有較強的推理基礎。生物學哲學家韋柏(Marcel Weber)稱是一種「親緣推理」 (phylogenetic inference):
「如果我們想知道物種S1是否有機制M,我們可以去確認物種S2, S3,..., Sn是否有機制M。同時我們也需要知道S2, S3,..., Sn之間的親緣關係為何,如此我們就可以去推估S1有機制的機率大概有多高。而且,這樣的親緣推理還可以讓生物學家去估算地球上可能還有多少物種,以及可能是哪些物種有機制M。」(Weber 2005: 182)④
加上現代分子生物學的進展,目前已經知道,有些分子層次的生物機制是所有物種共享,如:遺傳訊息都是由胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)和鳥嘌呤(G)四種鹼基排列成鹼基序列,亦即DNA長鏈聚合物所構成,其中A與T之間由兩個氫鍵連接,G與C之間由三個氫鍵連接,鹼基對的排列在DNA中也只能是A對T,G對C。DNA上的遺傳訊息是由信使RNA帶出細胞核作為模板,在細胞質中以三個核苷酸為一組密碼子(codon),翻譯至相對應的胺基酸,再排列組合成為蛋白質長鏈(即「中心法則」)。密碼子和相對應的胺基酸形成所謂的「遺傳密碼」,也就是「密碼子」。一個密碼子是由三個核苷酸排列組成,四種核苷酸可排列組合出64種(4*4*4)密碼子,對應到二十種胺基酸。除此之外,還有許多生理代謝機制也是一樣的,如氧化磷酸化等機制。雖然有些機制在不同物種會有不同版本,但大體來說是一樣的。
因此,有了基因定序技術,同時生物學家對物種間是否共享同源基因組又有了大幅地了解(如目前已知酵母菌的基因體大約有31%與人類有同源),在這些基礎上,加上親緣推理,生物學家便可以對酵母菌與人類兩組的基因體進行研究,將對酵母菌已知的分子生物學知識或原則嘗試外推到人類與之相似的基因體部分,再用實驗去檢驗外推知識是否有被證成。當然,有其他的生物學哲學家對這樣的推理與所涉及的前提或預設有不同意見,如密碼子和胺基酸的對應關係目前知道也未必完全不會更動,以及外推推理可能有循環論證的問題(Weber 2012)⑤,但我們仍初步地介紹了模式生物在生物實驗中扮演的角色,以及生物學家用之實驗和推理的背後,所依恃的理由和推論基礎,其他相關深入的哲學爭辯就另文再談。
註:亦可參考2020年劍橋出版社出版《模式生物》(Model Organisms
① 陳瑞麟(2014)《科學哲學:假設的推理》。台北:五南。此外,陳瑞麟在《認知與評價:科學理論與實驗的動力學》第八章討論過實驗的科學推論如何內含休姆的的歸納問題,以及欲從重複實驗達成科學知識通則性(generality)和普遍性於哲學上的困難,該文最後提出投射論的解決(陳瑞麟,2012)。
② Burian, Richard M. (1993). “How the Choice of Experimental Organism Matters: Epistemological Reflection on an Aspect of Biological Practice.” Journal of the Hiatory of Biology 26: 351-367.
③ Schaffner, Kenneth F. (2001). “Extrapolation from Animal Models. Social Life, Sex, and Super Models.” In P. K. Machamer, R. Grush, and P. McLaughlin (eds.). Theory and Method in the Neurosciences. Pittsburgh-Konstanz Series in the Philosophy and History of Science. Pittsburgh: Universitry of Pittsburgh Press.
④ Weber, Marcel (2005). Philosophy of EXperimental Biology. Cambridge: Cambridge Unversity Press.
⑤ Weber, Marcel (2018). "Experiment in Biology." In Edward N. Zalta (ed.). The Stanford Encyclopedia of Philosophy (Summer 2018 Edition) URL = <https://plato.stanford.edu/archives/sum2018/entries/biology-experiment/>.
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