你有沒有什麼身體狀況是來自於你的家族？也許是父親那邊的血緣關係，或者，來自母親那邊的家族遺傳？無論是哪一邊，一般會以「「遺傳性疾病」（genetic disease）來指稱。「遺傳性疾病」通常指由遺傳一個或多個基因所造成的疾病。這樣的內涵讓人簡單地記憶為：只要跟基因有關疾病，都是遺傳性疾病，因為，人體的基因都是由遺傳而來，所以，如果疾病是跟某基因有關的話，那就是遺傳性疾病。
這樣的想法很直覺，也很好記憶。但在哲學家的眼裡，這樣想會使「遺傳性疾病」這個語詞或概念變得該獨立存在的意義，因為，我們也可以說，人類哪一個疾病跟基因無關？幾乎所有的疾病都跟基因有關，比如人所處的醫療條件、本身對疾病的易感性（disease susceptibility）、對所有治療的反應等等，都仰賴體內的基因互相作用或調控而完成的。所以，如果只是把「與基因有關」納入「遺傳性疾病」的定義項的話，那不僅沒有真的認識到「遺傳性疾病」概念的內涵，可能還會引起溝通上的誤解。
本文從醫學哲學的角度，介紹法國哲學家德克葳（Catherine Dekeuwer）如何談「遺傳疾病」？遺傳性疾病當然與基因有關，但要如何看待這個「有關」呢？也就是，基因到底對某些疾病的「病源性」（etiology）扮演什麼角色？當它對疾病的作用力大到什麼程度時，醫學上會說「這」是遺傳性疾病，而做出相對應的治療措施。我們先從醫學史的發展上看此概念的來時路為何，然後再進入哲學分析。一、什麼是「遺傳疾病」？
一般而言，由一個或多個基因所造成的疾病，就會被稱為是「遺傳性疾病」。常見的遺傳性疾病有苯丙酮尿症、囊腫性纖維化症（cystic fibrosis）、亨丁頓舞蹈症（Huntington’s disease）、或某些類型的癌症等都被歸為遺傳性疾病。醫學上，都能對這些疾病指認和定位出所謂的「致病基因」（disease-causing genes）。
但我們偶爾也會在新聞媒體的醫學新知上看到報導說，研究發現，科學家對某些比較一般的疾病也找到了致病基因，如某些類型的阿茲海默症、肥胖、糖尿病、癌症、反社會人格障礙，甚至某些肺結核。所以，如果上人類孟德爾遺傳線上諮詢的網站（Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM）去查，可能會找到非常多與基因有關的疾病，琳瑯滿目，包括與線粒體DNA突變有關、與表觀遺傳調節有關、或者與先天失調所有有關的疾病。這開始讓有些學者去想，難道所有的疾病都與基因有關嗎？如果真的是這樣，那說不說與基因有無關係就會變得沒有關係了，因為所有的「遺傳性疾病」都與基因有關，這將使得「遺傳性疾病」失去概念的「特殊性」（specificity），已經沒有在傳遞任何有用的訊息。顯然，「與基因有關」對定義「遺傳性疾病」來說，太寬鬆了。
任何一種疾病的生成背後都有許多因素，彼此互動、影響和消長，所以，如果我們真的要了解什麼是「遺傳性」疾病，就要在哲學分析上花點時間，去弄清楚到底在什麼條件下，遺傳性的因素真的對某些疾病有因果關係，換言之，在哪些情況下，生醫研究者會肯認遺傳基因對疾病生成的重要性？
我們先從醫學史來看，最早把疾病與遺傳連起來的研究發現是什麼？中間經過了哪些發展，使人類對「遺傳性疾病」概念是今日的想像。
二、從1980年代的預測醫學到今天的個人化醫學
1980年諾貝爾生理醫學獎頒給了三位研究成果卓越的免疫遺傳學家，肯定他們多年來對組織抗原和免疫控制的貢獻。其中一位得獎人是法國免疫學家道賽（Jean Dausset），他獲獎時是巴黎聖路易斯醫院血液免疫學教授，同時也是法國免疫學會理事長。
照片來源：道賽基因會官網（https://cephb.fr/presentation_jean_dausset.php）
另兩位是美國免疫遺傳學家史奈爾（George Snell）和班納塞拉夫（Baruj Benacerraf）一起做研究。他們對小鼠做組織移植研究，為組織移植打下遺傳學基礎。在他們的研究中，他們發現免疫反應和組織相容抗原（histocompatbility antigen）、主要組織相容複體（major histocompatibility complx）之間的關係，也發現免疫反應高低與遺傳因素有關。更重要的是，發現決定免疫反應的基因是按照孟德爾遺傳定律來遺傳的。
在韓韶華為他們寫的介紹文章裡，他寫：「史奈爾首先從小鼠基因研究，奠定了組織移植的遺傳學基礎，班納塞拉夫繼之探討遺傳與免疫學反應的關係，道塞則將動物方面的知識應用於人體...經由他們三位及其他有關學者的努力，我們才開始對免疫反應有所認識，將來整個謎底若能完全揭開，則所有免疫反應均能控制自如...到那時候，我們便不用再懼怕癌症、感染症、過敏症等各種疾病了。」（韓韶華，1991）
回到我們的主題，當時道賽就開始發展「預測醫療」（predicitve medicine）的概念，因為他知道人類體內的組織相容抗原和一些免疫成分是和疾病的易感性有關。因此，相關研究開始有一種假設：某些遺傳因子會決定每個人感染一般疾病的機率。再加上，後來人類在基因組圖譜有了初步的進展，這使得預測醫療的圖像稍為又鮮明了一些。人類開始認真地去想，醫療應該用在預測健康的人體上，只要醫學知識持續地進步，那麼醫療對一個人是否會罹患某種特定疾病將有可能達到預測的一天。
道塞對預測醫療的想法直到今天聽起來都還很可行，人類的確目前正走在以基因體醫療的路上，加上手中已經有了像人類基因組計畫（Human Genome Project, HGP）和全基因組關聯分析（genome-wide association studies, GWASs）的工具，確實是想對癌症、糖尿病、氣喘、心理疾病、心臟病等一般疾病有更好的預測措施。美國國家衛生院管轄的國家人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute，NHGRI）發表一份GWAS宣言提到：「基因組關聯分析研究對醫療照護的影響是具有潛在重要性的...未來，在基因組關聯掃描和其他相關創新技術的發展，健康學者專家將能用這些技術為病人提供是否會罹患某種病的個人化資訊。有了這些資訊，醫療健康專家就能針對每個人獨有的基因組成量身做出預防計畫。此外，就算病人真的生病了，這些資訊也能用選出對他而言最有效或有最少不良反應的治療。」這清楚地顯示了，人類如何從預測醫療的願景走到對個人化醫療的高期許。
三、過去「基因醫學」，現在「基因體醫學」
從1970年至今，醫學發展大概可分為「基因醫學」（gentic medicine）和「基因體醫學」（genomic medicine）兩個階段。前者研究跟單一基因有關的疾病，後者研究由多重基因因素造成的疾病。對有些當代的研究學者來說，比起「基因醫學」，他們可能更喜歡說「基因體醫學」，因為基因體醫學更能反映今日醫學實作大量使用新科技、技術取得基因資料和分析的現況，有了新工具，使他們能對基因和環境因素之間的複雜互動進行研究，這跟早期研究孟德爾式單一基因的遺傳疾病方法完全不同。當然，這兩者也無法有完全清楚的區分。我們先談「單一基因遺傳疾病」。
（一）「單一基因遺傳疾病」其實不簡單
1980年代，醫學研究致力於把單一基因遺傳疾病確認出來，包括地中海型貧血、亨丁頓舞蹈症、囊腫性纖維化症。研究者發現，雖然有些環境因素也會影響這些疾病的生成，但某些基因的存在，幾乎使帶有這些基因的人的發病率達到1。這表示，只要有某個特定的基因發生變異，幾乎都會有表現病理的表現型。加上同時間，分子生物學也在蓬勃發展。因為分子生物學的中心法則，讓生醫專家們去想「為什麼一個特定的基因的變化會在臨床上產生特定的表現型？」、「一段特定的DNA序列的改變（突變）是如何影響基因產物在數量上或功能上的變化？」、又「為什麼這些變化對細胞、組織、或發育的其中一個階段是致病性的？」等問題。
但事情組不是那麼簡單單，不是所有帶有突變基因的人，都「一定」會有發病的表現型。例如，科學家發現，有一小部分的乳癌和卵巢癌是用體染色體顯性遺傳的方式在遺傳，他們在1990年和1994年用連鎖分析法將BRCA1和BRCA2兩種基因完成定位。他們幾乎確定只要有這兩種基因，就會大大增加了罹患該類癌症的機率，但是，他們也發現，有些人雖然有這些基因突變，但他們的發病表現率並不完整，也就是說，有一小部分的人雖然帶有這些突變基因，但沒有相關症狀。因此，科學家提出「遺傳易發病傾向」（genetic predisposition）的概念意指，若帶有某種特定突變基因，那麼發展成某種疾病的機率會大幅增加，以此取代「必然」的概念。
從此之後，有一些相對應的醫療實踐形成了，如遺傳諮詢，越來越多關於遺傳前或生產前的各種基因檢測和諮詢門診被開發。這連帶引起相關的倫理問題被提出來討論，甚至，有些比較嚴重的，會受到國家立法單位的監督。
我們回顧一下，「遺傳性疾病」概念從「遺傳疾病會遵循孟德爾定律」、到「發現病狀發生與特定基因變異高度有關」、再到「目前關於基因變異的分子學知識越來越多」，嚴格說，就算把三者連起來都不足以對把某個特定疾病貼上「遺傳性」這個標籤提供很好的理由。
尤其是，當對基因型和表現型之間的知識知道得越多，就會發現事情其實很複雜，以苯丙酮尿症來說，當初它的確被視為由單一基因（PAH）所造成的疾病，但後來科學家也發現，有些人在PAH沒有變異的情況下，卻因為其他基因的變異產生不正常的BH4蛋白質，因而有了苯丙酮尿症的症狀，科學家把此現象稱為「遺傳異質性」（genetic heterogeneity），也就是一種遺傳疾病會由不同的等位基因突變所造成。另一方面，他們也花了很多力氣去了解不完全外顯的現象和疾病不同的表現度，這是指，有些情況是，相同基因發生變異，但有些人的症狀比較嚴重，但有些人就比較輕微。或者，明明是同一組基因發生突變，但有些病人發展出一組症狀，其他人卻發展出另一套症狀。換言之，知道某個基因突變，並不表示一定能知道會發生什麼事。
另外，也有些研究是去證明環境對症狀發展的影響，如女性懷孕孕程或哺乳史對乳癌和卵巢癌的影響。以及，基因調控和修飾基因（modifier genes）在這些過程都有可能造成影響，如CFTR基因最早在1989年被認為是「造成囊腫纖維化的基因」，但很多在肺和與消化症有關的變異卻與它無關。為了瞭解單基因（monogenic） 遺傳疾病，卻發現更多尤多基因（polygenic）所造成的病狀。
所以，就算是被歸為「單基因遺傳疾病」，背後的基因互動通常也不是以「有」和「沒有」這種零和的方式運作。其中有太多影響因素，環境的、時間的、調控的等等，再加上，每個人的身體環境都是獨特的，科學家實在很難預測個別的生物或致病路徑會如何發展。名稱表面看似簡單的單一遺傳疾病，其實不簡單。
（二）全基因組關聯分析的黑盒子
現在所使用的全基因組關聯分析（GWAS），很多時候都是在提供某個基因變異和疾病間的統計關係，由於是統計數據，所以常常只能提供一部分的幫忙，而不是全部。比如，他們去對大量的健康人和罹患某種疾病的人對其體內的生物標記做調查，最常使用的生標記是單一核酸多型性（“single-nucleotide polymorphisms”, SNP），從兩種族群標記頻率的差異，去推測基因與疾病的關係。但這種方法被有些人稱為是一種「黑盒子策略」（“black box strategy”），也就是，在還不知道基因和疾病間的關係前，先從標記頻率差異出發，中間的因果過程不知道，所以稱為「黑盒子」。在這樣的情況下，只擁有基因變異的關聯分析，卻不知道其他更多的細節，如與疾病有關的基因結構（genetic architecture），或者更具體地與基因哪段序列和功能有關，這些未解的問題讓一些比較嚴謹的科學家批評，在這裡面用「基因」的概念變得相當空洞，分析了等於沒分析，因為只有一些偏高或偏低的機率數據而已。若要將這些資訊真的用在第一線醫學治療上的話，顯然要知道得更多。
四、小結
以上，我們介紹了當代對「遺傳疾病」概念的通用意涵，以及其在醫學史的發展來歷，並指出因為對基因致病的因果關係不夠了解，可能對「遺傳疾病」有不精確的認知，以致於在對預測醫學，乃至今日倍為提倡的個人化醫學生出不正確的認知與不切實的期待。
當我們已經知道，任何遺傳疾病都不是由單一基因所獨自負責，就算與特定基因或活動有關，疾病的病源性（etiology）也是由許多因素彼此複雜互動的複合體。接下來，我們要介紹哲學對因果選擇問題（causal selection problem）的分析是否能幫助我們理解遺傳疾病？
（待續）
註1：韓韶華（1991），〈免疫與遺傳〉，見科學月刊著，《諾貝爾的榮耀：生理醫學桂冠》。台北：科學月刊，頁102-109。
註2：Dekeuwer, Catherine (2017). Conceptualization of Genetic Disease. Handbook of the Philosophy of Medicine. The Netherland: Springer Press, pp. 325-343.
