是男或是女? 揭開性別決定之謎
論文精選，顧名思義：好醫師會找到有趣的優質論文，用簡單易懂的方式講述其精要給讀者們，一起用好醫師的眼光跟世界接軌吧！
作者: JENNIFER A . MARSHALL GRAVES
所有版權為Nature期刊所擁，本篇文章僅供教學使用。
這次的論文精選是來自”自然”Nature的
Twenty-five years of the sex-determining gene
部份承襲了上一篇自私的基因中，提到的如何分辨雄性與雌性
這次我們就基因的角度直接討論
- 是哪些基因決定我們的性別的
- 這些決定性別的基因從何演變而來
- 性別決定基因未來的演化方向
睪丸(Testis)分泌的雄性激素的影響範圍很大
從在胚胎時起決定雄性器官的分化、再到青春時影響到陰毛的發育(Pubic hair)、聲音低沉的變化(Deeper voice)、陰莖與前列腺的成長都與睪丸有關。
但到底是什麼基因決定我們會有睪丸並生長成一位生理男性呢?
那就是坐落在Y染色體上的睪丸決定因子Testis-determining factor (TDF)。
1900年， Sinclair與其團隊提出了性別決定基因SRY，這個發現不只讓當時的人們對於研究相關基因有了一個巨大的突破，也因為SRY在人類雄性的一條短短的Y染色體上，也因此開啟了對於Y染色體相關演化的討論！
一切就先從歷史的沿革開始講起，在1980年代以前，我們完全不知道性別決定基因TDF在哪裡，也不知道性別決定基因是如何決定性別的，一切的一切就像船隻駛在沒有羅盤的汪洋大海上一樣充滿了迷團。
直到1980年代開始，人們因為兩種疾病，開始縮小對性別決定基因的搜索範圍，一種是外表是高瘦男性的克林菲特氏症，其染色體是ＸＸＹ；一種是外表是女性的Ｓｗｙｅｒ症候群，其染色體是跟一般生理男性一樣的ＸＹ。一個是有兩個Ｘ卻表現男性、一個是ＸＹ卻表現女性。
因為這個時候科學家們猜想，該不會性別決定的關鍵
就在這個Ｙ染色體上面吧！？
有了這個線索後，時間一直走到了１９８７年，科學家David Page發現了Ｙ染色體中第一個編碼基因(註1)ZFY，當時情勢一片大好。
因為他不只出現在我們懷疑的Ｙ染色體、在睪丸中也有這個基因的表現
而且在猴子、老鼠、狗或馬等哺乳類動物中也有這個基因的留存，一切看起來都像是要接近答案了！
然而在1988年本篇論文當時的博士班學生Andrew Sinclair跟Jamie Foster發現這個ZFY沒有出現在哺乳類的分支：有袋類動物中。
且在數個月後，ZFY又被發現說這個基因雖然存在於老鼠精蟲中，卻沒有表現在老鼠睾丸的其他細胞，這代表ZFY絕對不是大家要尋找的睪丸決定因子TDF，因此尋覓之路就又此展開了！
這位博士班學生再度加入了性別決定基因的尋覓之旅，他們的新團隊這次針對雄性XY的Y染色體中更小的DNA片段去做找尋，這非常的困難，因為Y染色體中充滿了無意義的重複片段，所以要找到特別一段有意義的小片段是極度困難的任務。
皇天不負苦心人，在1990年，他們找到了位在Ｙ染色體上的ＳＲＹ基因(下圖C藍色區域)，這個ＳＲＹ就是傳說中的睪丸決定因子，代表SRY只要有正常表現，胚胎就會發育成男性。
他們也發現前述含有XY但卻是女性的疾病中是因為SRY基因有突變；且更為了印證他真的是性別決定基因，他們在具有XX的雌性母鼠中加入SRY基因(註2)，真的會轉而變成雄性。最後，這次他們終於在有袋類動物中也有發現此基因。
性別決定基因SRY終於被發現了。
人們原本以為找到這個基因之後，後面將是一帆風順，我們將快速了解此基因是如何運作的。但直到現在，我們才明瞭這個基因的調控是極度複雜的。
在剛發現SRY基因的一開始，我們發覺SRY這個基因不像我們過去認識的其他基因，因此把SRY基因歸類在SOX基因家族之中。
而在SOX基因家族之中，除了SRY之外，人們也發覺SOX9基因也跟性別的調控有非常密切的關係。例如發現說在SRY失去功能的時候，SOX9會利用別的方式來補足SRY的功能，這方面在未來真的還需要更多的研究才會更清楚！
我們這裡有另一個大議題，是在性別決定之外的，那就是我們能用性別決定基因來推論人類的演化嗎?
過去科學家在有袋類動物中尋找SRY基因的時候，發現原本應該在Y染色體上的SRY基因 ; 竟然在X染色體上也有類似SRY的基因，稱為SOX3基因(上圖C紅色區域)，而我們認為SOX3可能就是SRY的祖先！
為何會這樣想呢? 因為我們發覺在某些SOX3基因表現異常(Misexpression)的個體中，可能會讓應當是女性的XX染色體轉往男性發展，所以代表SOX3也有性別決定的功能，而且時間的演化上可能更早出現。
看到這裡可能有的觀眾開始覺得迷惑了，你說SRY基因是決定生長成男性，但是這個基因的起源又是在女性身上的X中演化而來？為什麼會這樣推論呢呢，因為人們發現在Y染色體上跟性別決定相關的27個基因中，有20個都是從X染色體中演化而來。
這時科學家們有了一個大膽的假設：所謂的Y染色體，其實根本就是X染色體退化而來的！
這代表什麼呢，這代表我們一直認為理所當然的男性XY、女性XX這個概念，是從SRY基因演化出來後才開始的概念，而時間點呢？經過推算，大約是在1.6億年到1.9億年前，從我們哺乳類的另一個單孔目分支中開始分化出來，單孔目就是我們最古老的祖先之一，是尚存地球上的＂卵生＂哺乳類，包含鴨嘴獸與針鼴等。
最後提出一個問題，Y染色體的未來是什麼？
從圖一中我們可以發現，X染色體在演化出SRY基因後，逐漸縮短成為現今的Y染色體，而Y染色體中的基因數目真的很少。甚至在現今兩種鼠類我們已經發現SRY基因的功能已經被其他基因所取代，雖然說我們靈長類的Y染色體比較穩定，但仍可能在數百萬年後＂消失＂。
在那個時候，性別對人類可能已經不再那麼重要了，我們也可能早就走在一條新的演化之路上而不自覺呢！
以上所有知識僅供教學分享使用，不提供任何其他商業用途
版權為Nature期刊所有
- 註1:基因序列中很多基因並無功能，稱為垃圾基因。編碼基因Coding gene代表真正能轉錄出蛋白質的有功能基因
- 註2: 在分子選殖和生物學中，基因敲入(Knock in)是指利用基因工程方法，在原本基因中加入原本沒有的基因片段
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成長緩慢的日子總是缺乏幹勁嗎？還在努力找方法來成長自己？網路上的書評那麼多，我們該如何選擇呢，身為一名積極拓展視野且熱愛閱讀的人，不巧剛好是名醫師。如果想要用特殊的視角看待管理、科普、財經甚至心靈成長的書籍們，好醫師的優閱選讀是你最佳的選擇。
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