專家呼籲立即停止孕婦,哺乳婦女接種mRNA新冠疫苗

重新分析了美國疾病控制與預防中心 (CDC) 研究人員進行的一項研究後，一項同行審議的研究呼籲“立即停用針對孕婦、哺乳期婦女、育齡婦女及兒童的 mRNA COVID 疫苗”。 令人震驚的研究揭示了懷孕接種 mRNA 疫苗的驚人結果：
至少 81.9% (≥ 104/127) 在妊娠 20 週前接種 mRNA疫苗後發生自然流產，其中92.3%的流產 (96/104) 發生在妊娠 13 週前。

該研究警告，支持在懷孕早期使用 mRNA 疫苗的 Shimabukuro 研究的結論無視過去thalidomide沙利竇邁 的可怕之處，thalidomide沙利竇邁 是一種孕婦常服用的藥物。 50 年代末和 60 年代初預防懷孕期間的噁心。 thalidomide沙利竇邁 最終導致數千名兒童嚴重出生缺陷，其中包括數十名出生時沒有四肢的兒童。

這是他們研究的一部分：
來自科學、公共衛生政策和法律報告：

紐西蘭、美國和澳大利亞等國家，現在普遍認為在懷孕期間使用 mRNA 疫苗可以安全地預防 COVID-19。 然而，由 Shimabukuro 等人撰寫的有影響力的 CDC 贊助文章。 (2021) 曾經支持這一想法，經過仔細檢查，幾乎不能提供任何保證，特別是對於那些在懷孕早期接種疫苗的人。 該研究提供了與妊娠早期自然流產風險相關的錯誤統計數據，因為納入計算大多數女性在妊娠 20 週之後才暴露於 mRNA 疫苗。

本文中，我們提請注意這些錯誤，並根據妊娠 20 週前接觸過疫苗的數據重新計算這一結果的風險。 我們的重新分析發現自然流產的累積發生率比原作者的結果高了 7 到 8 倍(p < 0.001) 這段時間流產的典型平均值。 根據這些發現而做出的關鍵政策決定是使用不可靠和有問題的數據做出的。 我們得出的結論是，使用這些關於婦女在懷孕早期接種 mRNA 疫苗以預防 COVID-19 的安全性數據提出的聲明是沒有根據的，並建議重新思考這些政策決定。

研究表明，至少 81.9% (≥ 104/127) 在 20 週前接種 mRNA疫苗後發生自然流產，其中92.3%的流產 (96/104) 發生在妊娠 13 週前。

我們質疑 Shimabukuro 等人的結論。 [4]支持在懷孕早期使用 mRNA 疫苗的研究，該研究現在已被匆促納入許多國際疫苗使用指南，包括紐西蘭。 [1]妊娠晚期數據中的暴露代表整個懷孕期間暴露的影響的假設是有問題的，並且忽略了過去使用沙利度胺等藥物的經驗。 [38]在對這些數據進行追踪至少於周產期或懷孕期間接種疫苗的母親所生嬰兒確定的長期安全性之前，無法確定該產品在妊娠早期和中期使用時的安全性證據。此外，該產品的製造商輝瑞 (Pfizer) 與這些保證相矛盾，指出：“關於孕婦服用 Comirnaty 的現有數據不足以告知懷孕期間與疫苗相關的風險”，並且“不知道 Comirnaty 是否會從母乳中排出”，因為“沒有數據可用於評估 Comirnaty 對哺餵母乳嬰兒的影響”（第 14 頁）。[39]

值得注意的是，輝瑞在其疫苗標籤上表示，關於該疫苗的現有數據“不足以告知懷孕期間與疫苗相關的風險”。

由於 mRNA 疫苗推出的性質(EUA)，醫療照護提供者需要通報懷孕期間的任何問題，以進一步確定該產品的安全性。 懷孕期間接種疫苗時應非常謹慎，因為暴露於含有 H1N1pdm09 的流感疫苗（2010-11 和 2011-12）與自然流產之間存在關聯。[40] 考慮到這裡提供的證據，我們建議在懷孕（X 類）[41] 和母乳哺餵期間立即停止使用 mRNA 疫苗，同時停止對兒童或一般人群中的育齡婦女使用 mRNA 疫苗，直到更多在這些群體中建立了關於安全性和對生育、懷孕和生殖的長期影響的令人信服的數據。

編者註 1：本報告由與作者無關的審稿人進行了同行評審。 過程是單盲的（作者不知道審稿人是誰）。
編者註 2：2021 年 6 月 24 日，Shimabukuro 博士還向美國免疫實踐諮詢委員會 (ACIP) 提交了來自疫苗安全數據鏈的數據，並得出結論認為該系統未捕獲（零）嚴重不良事件或可能導致死亡的事件。 歸功於 COVID-19 疫苗。 2021 年 6 月 10 日，Shimabukuro 博士使用 VSD 向疫苗和相關生物製品諮詢委員會 (VRBPAC) 提供的數據報告說，心肌炎的風險沒有增加。 在這些介紹之後不久，美國 FDA 發布了一份關於 Pfizer/Biontech Bnt162b2/Comirnaty 疫苗引起心肌炎和心包炎風險的建議。提供給 ACIP 的信息對於他們對疫苗建議的決定至關重要。 我在本雜誌最近的一篇社論中談到了“藥物警戒”的缺失和失敗。

不過，在比利時的一名研究人員提出擔憂後，該研究於上個月得到了修正。 CDC 科學家承認，他們應該明確指出，他們無法準確計算流產的風險估計值，因為大多數女性尚無後續追蹤數據。

奧克蘭大學流行病學和生物統計學系高級講師 Simon Thornley 博士和紐西蘭的另一位研究員 Aleisha Brock 博士表示，修正解決了一些問題，但還有更多問題。

以下為 文章全文概略翻譯, 原文請見連結

Aleisha R. Brock1, Simon Thornley2

據報導，在紐西蘭、[1] 美國、[2] 和澳大利亞 [3] 等國家，在懷孕期間使用 mRNA 疫苗對孕婦及其未出生的孩子來說是安全的，可以預防 COVID-19。 然而，Shimabukuro 等人的文章。 （2021 年）[4] 過去曾支持這一想法，但經過仔細檢查，幾乎沒有任何保證，尤其是對於懷孕早期暴露的女性。 在這裡，我們概述了這些擔憂，並質疑在孕婦中不受限制地使用這些疫苗。

作者分析了 2020 年 12 月 14 日至 2021 年 2 月 28 日（為期 11 週）的 v-safe 註冊數據，其中包括 827 次妊娠（共 3,958 次登記），並記錄了結果。 數據來自三個美國疫苗安全監測系統：v-safe 疫苗接種後健康檢查器、v-safe 登記處和疫苗不良事件報告系統 (VAERS)。 疾病控制與預防中心 (CDC) 的 v-safe 註冊表是為 COVID-19 疫苗接種計劃開發的一種新的 CDC 智能手機的主動監測系統，該系統向參與者發送簡訊，提示他們完成線上調查以評估他們的情況。 健康狀況並鼓勵回報疫苗接種後不良反應直到最後一次接種之後12 個月。作者得出結論，沒有明顯的安全信號來阻止懷孕期間使用 mRNA 疫苗。作者參考認為與歷史研究相似的 12.6% (104/827) 的自然流產累積發生率進一步證明了這一點； 然而，Shimabukuro 及其同事明確地承認，“報告自然流產的孕婦比例可能無法反映疫苗接種後的真實比例，因為參與者可能在妊娠前三個月的最大風險期和非常早的妊娠期之後接種疫苗，損失可能無法確認”。[4]
然而，對這一計算分母中的 827 名婦女進行仔細檢視後發現，在記錄結果的時間範圍（最多懷孕 20 週）過後，有 700 至 713 名婦女接種了疫苗。 因此，對這些數字的重新分析表明，自然流產的累積發生率為 82% (104/127) 至 91% (104/114)，比原作者的結果高出 7-8 倍。
使用文章中的資訊，我們導出了女性首次接觸疫苗的懷孕期，從而推算出接受 mRNA 疫苗後有自然流產風險的女性的大致數量：妊娠 20 週前接觸暴露的女性。 712 名婦女（724 名嬰兒，包括 12 名多胞胎）發生活產，其中 700 名（98.3%）在妊娠晚期首次接觸疫苗，只有 12 名婦女在妊娠 26 週前接觸。 儘管研究中更多的女性在 20 週前接種了疫苗，但她們的懷孕結果在很大程度上無法獲得，並且不可能在研究時間範圍內完成孕期(研究時間僅檢視11週)。 該數據的可用結果僅分別表現了妊娠早期和中期約 8% (96/1,132) 和約 0.8% (14/1,714) 女性的結果。
為了使數據混淆更加複雜，他們報告了幾個重疊的暴露和結果，並用於定義女性分組。 疫苗暴露按孕期（圍孕期、第一、第二和第三）定義。 而結果被定義為女性在妊娠 20 週前接種第一劑 mRNA 疫苗； 以及在懷孕 20 週以上接種第一劑mRNA疫苗。 在圍產期（出生至 28 天）期間對嬰兒進行了 28 天的追蹤（Figure 1.）。

Figure1.
四個暴露組別：圍孕期（末次月經前 30 天至後 14 天）、孕早期（受孕至 14 週）、孕中期（14 至 28 週）和孕晚期（從 28 周至出生）。
兩組結果：在 20 週前接種了第一劑 mRNA 疫苗； 和第一劑 mRNA疫苗於妊娠 20 週後接種。 在周產期（出生至 28 天）期間對嬰兒進行了 28 天的追蹤。

這些分析中提供的範圍是文章中未指定在妊娠 20 週之前或之後注射 mRNA 疫苗的女性總數。 根據文本和表格中提供的信息，我們了解到：
1. 至少有 114 名婦女在妊娠20 週前接種第一劑（報告為流產）。
a.其中，有96 例在孕期前三個月：受孕至妊娠 14 週；
b.其餘 18 名孕婦就一定是孕中期的前半部接種：妊娠 14 周至 20 週。
2. 妊娠晚期（28 週後），根據報告有 700 名孕婦接種 mRNA疫苗第一劑。
3. 其餘 13 名在妊娠中期（從懷孕 14 週到 28 週）接種第一劑的婦女，無法進一步分類為在定義流產類型（自然流產或死產）的 20 週以前或之後，接種第一劑 mRNA疫苗，因此報告的範圍反映了這種不確定性。

Shimabukuro 等人做出的全面安全結論。 (2021)[4] 並不具有說服力，因為他們的研究存在局限性。 這些包括：
1. 研究設計問題包括：
a. 沒有使用未接種疫苗的孕婦對照；
b. 納入報告的94% 是醫護人員；
c. v-safe 註冊中，接近15% 的孕婦也同時註冊到了妊娠註冊系統中。

2. 發生於前 20 週的流產，在計算累積發生率時使用了錯誤的分母。 他們的計算分母將確定自然流產後才接種第一劑mRNA疫苗的人數也納入進去。 McCullough 及其同事討論了這一點。 [5]

3. 作者沒有揭露所需的基本描述性統計數據，例如：
a. 在妊娠20 週以前和之後接種第一劑 mRNA 疫苗的婦女的活產數量；
b. 這些組別中的總懷孕數。

4. 使用兩種無法互換的期程和結果：三個妊娠孕期（第一、第二、第三）和妊娠週數（未滿20週或20週以上）（Figure 1）。

5. 沒有第一次和第二次接種mRNA疫苗的時間點。 另外，沒有根據不同接種廠牌及其結果的分析報告：輝瑞/BioNTech 的 BNT162b2 或 Moderna 的 mRNA -1273。

6. 未界定包括或排除暴露後 14 天內發生的不良事件。

7. 使用26% 的高標準基礎發生率用於自然流產風險的背景值比較，此數據包括臨床未識別的懷孕，與本研究中使用的定義（臨床認可的懷孕）有很大不同。 [5] 臨床認可的妊娠的可比較估計背景值範圍為 8% 到 15%。[6-8] 在這裡，我們使用臨床認可的自然流產率為 11.3%（來自曼尼托巴省對 n = 79,978 名婦女進行的一項研究）[7]。

8. 可能低估了自然流產。 自然流產是最常見的妊娠相關不良事件； 然而，自主報告系統的延遲性是眾所周知的。本文中使用的截至 2021 年 2 月 28 日的 VAERS 報告似乎基於收到報告的日期而不是事件日期，並且可能被低估了。

儘管該研究存在局限性，但仍可以得出一些作者未提供的信息。 流程圖（Figure 2）說明了研究中 827 名孕婦的結果，其中724 例活產（包括 12 例多胞胎）。 使用 Figure 2，可以估計每個暴露組別的總數，但仍存在一些不確定性（因此提供一個範圍；見Table 1）。 第一個結果數據中缺乏追蹤導致原始文章中提供的統計數據存在不確定性。 [4] 然而，透過將Table 1 與原始手稿的Table 4相結合，[4] 我們按數據研究了妊娠期使用 mRNA 疫苗與妊娠結果（Figure 2）之間的關聯性。

該研究顯示，至少 81.9% (≥ 104/127) 在 妊娠20 週前接種 mRNA疫苗後發生自然流產，所有自然流產案例當中有 92.3% (96/104) 發生在妊娠 13 週之前（Table 4，腳註）。 [4 ] 這是在妊娠 20 週前接受 mRNA 疫苗接種的孕婦中觀察到的非常高比例的流產，其範圍為 81.9-91.2%（n = 114-127），這與其他研究的基準估計值（11.3%）顯著不同 , n = 79,978 [6]；p < 0.001)，比預期高了 7 到 8 倍（p < 0.001）。 作者關於在妊娠 20 週前接受第一劑 mRNA 疫苗接種的人觀察到的流產發生率與基準相比沒有差異的解釋必須受到質疑。

從表面上看，該研究表明，在妊娠晚期暴露於 mRNA 疫苗接種是安全的，並得到另一篇妊娠 29 週暴露的研究支持。 [9] 然而，正如 McCullough 及其同事所強調的那樣，[5] 該組中有 12.6% 的人報告了“3 級”不良事件（即嚴重或具有醫學意義但不會立即危及生命的事件）[10]，8% 的人報告再接種第二劑mRNA疫苗後體溫高於 38°C（可能導致流產或早產）。 研究追蹤在出生後 28 天結束，產前暴露於嬰兒的長期影響尚不清楚。 在妊娠晚期之前的其他 mRNA疫苗 安全性研究受設計限制，例如：未提供接種 mRNA 疫苗的時間表；[11] 並且排除了在第一劑和第二劑之間經歷流產的女性。 [12]

在提交這篇文章後，作者對相關研究發表了修正。 [13]作者明確地指出，“沒有分母可用於計算自然流產的風險估計值，因為在報告發表時，1224 名參與者中有 905 名在最後一次月經前30 天內接種第一劑者或者於第一孕期者，還沒有進行 妊娠20 週的追蹤。再者，任何預估風險都需要考慮特定妊娠週數的自然流產風險。”Table 4 已更新以反映這一更正。然而，文章的摘要、結果和討論仍然繼續陳述研究的最初結果，包括在妊娠20 週前暴露於 mRNA 疫苗的那些人中觀察到的 12.6% 自然流產率處於背景範圍內，而不是加以更新解釋修正。導致修正的結果圖表和文本之間產生不連續性。作者繼續維持他們的聲明，即在懷孕期間接種 mRNA 疫苗沒有安全信號。

正如 Shimabukuro 等人所討論的，根據報導，懷孕期間 COVID-19 疾病的發病率和死亡率有所增加，因此被用來證明當前國際建議在懷孕期間廣泛使用 mRNA 疫苗的合理性，因為從最初的疫苗試驗開始，孕婦被排除在臨床試驗之外。 [14] 然而，在最近的兩項研究中，並未觀察到這種風險增加；[15,16] 相反，他們觀察到重症監護病房的住院率和妊娠死亡率與同一隊列的一般人群中的比率相當；[ 15] 並且孕婦的住院死亡率低於因 COVID-19 和病毒性肺炎住院的非妊娠患者。 [16]

在這些流行病學發現背後的生物學途徑已經明確了。研究人員發現，SARS-CoV-2 通過“血管收縮素轉化酶 2 (ACE-2) 受體”以及“七肽重複結構域 HR1 和 HR2 的Spike protein棘蛋白 S2 subunit”進入宿主細胞並與宿主細胞融合。 [13,14] Pfizer/BioNTech 的 BNT162b2 和 Moderna 的 mRNA-1273 疫苗編碼這種Spike protein棘蛋白，被設計來將它遞送到人體細胞中並進行轉譯。 [19] Zhang 及其同事 [20] 在 hACE-2 competent小鼠研究以及體外(in vitro)研究都發現 SARS-CoV-2 引起凝血功能障礙 [20][21]。確認了 SARS-CoV-2 Spike protein棘蛋白與 hACE-2 competent小鼠的結合。在 hACE-2 轉基因小鼠中，給予 SARS-CoV-2 以及 Spike protein棘蛋白 導致血小板釋放凝血因子、發炎因子的分泌和白血球-血小板聚集體的形成。 [20]在體內(in vivo)，COVID-19 患者血液中Spike protein棘蛋白循環導致高凝集狀態。單獨存在棘蛋白 (S1) 蛋白的情況下，研究結果顯示，全血中的主要超微結構變化可能會干擾健康的血流（體外觀察到血小板過度活化）。 [21]

在一項前瞻性觀察研究中， 42 名得到 COVID-19 的孕婦中有 5 名觀察到子癲前樣症候群合併有嚴重肺炎。 [22] 考慮到 mRNA 疫苗編碼的Spike protein棘蛋白與 SARS-CoV-2 病毒之間的關係，我們認為在接種mRNA疫苗的女性中可能存在子癲前樣症候群的生物學機轉。

鑑於孕婦被排除在初始臨床試驗之外，使用動物研究（雌性大鼠）來了解mRNA 疫苗對胎兒和女性生殖能力的可能影響。據報導，輝瑞-BioNTech 對大鼠的研究表明，暴露的動物或其幼兒的生育能力沒有問題。然而，對研究進行更仔細的審查發現有胚胎植入前損失增加（約 2 倍）（9.77% 與對照組的 4.09% 相比），但據報導結果尙在歷史對照數據范圍內（5.1-11.5%）。額外發現胎兒胃裂、口/頜畸形、右側主動脈弓和頸椎異常的低度發生率，再次報告在歷史對照數據的範圍內。該研究沒有針對BNT162b2 mRNA 的胎盤轉移做評估。[23]同樣的，Moderna 研究表明，在大鼠中進行的研究對懷孕、胚胎/胎兒發育、分娩或產後發育沒有有害影響。 [24]臨床醫生僅依靠囓齒動物研究和相關原始臨床試驗中發現自己懷孕的人的資訊來傳達懷孕和母乳哺餵的安全性，並相信沒有生物學上合理​​的理由認為 mRNA 技術有害。 [14]

對mRNA疫苗接種在孕期和母乳哺餵期間影響的擔憂包括但不僅限於以下問題。

考慮到對子宮內或母乳哺餵嬰兒的發育影響未知，mRNA 和Spike protein棘蛋白在胎盤和母乳中的傳播令人擔憂。在 Mattar 等人進行的一項研究中，接種疫苗後 0-7 天（n = 5），在水性或液態母乳組成中未檢測到 mRNA 棘蛋白編碼區域擴增。 這15 名孕婦和 5 名哺乳婦女接受了輝瑞 BioNTech (BNT162B2) mRNA疫苗接種。 [25]然而，卻沒有測試Spike protein棘蛋白本身是否存在。鑑於樣本數很少且研究持續時間僅為暴露後一周，本研究作者敦促謹慎行事。與本研究相反的，VAERS 等自主報告系統收到了大量關於血栓性血小板減少性紫斑(TTP)、腸胃道不適、皮疹、過敏反應和死亡的報告（例如，VAERS ID26：1166062; 927664; 939409; 954010; 1166062; 1224688; 1254975; 1272428; 1343886; 1395088; 1415059; 1445743; 1031318; 1113464; 1182232）在暴露於最近接種疫苗母親的母乳之後發生。

注射可能會破壞的其他機制包括“syncytin-1合胞素 1”(syn1)，一種反轉錄病毒來源的融合蛋白，對細胞融合與胎盤發育至關重要。[27] 需要研究以確定 mRNA 編碼的Spike protein棘蛋白 HR1（或 HR1a28）或 HR2 是否具有抑制 syn1 的能力而阻止胎盤附著所需的細胞融合，導致流產。輝瑞和 Moderna 進行的嚙齒動物研究，為確定是否可能對生育和發育產生影響，需要在靈長類動物（如獼猴）中重複進行試驗，因為牠們才具有與人類相似的 Syn1 和 Syn2 蛋白，而大鼠則沒有。 Mattar 等人研究了 Syn1 自體抗體的存在，儘管在所有 15 名暴露于輝瑞 BioNTech 產品的孕婦中都產生了Syn1的自體抗體，但該變化被認為不足以具有生物學顯著意義。 [25]鑑於樣本數很小，這些發現表示還需要進一步研究。此外，在觀察性研究中，syn1 表達改變與子癲前症、溶血、肝指數升高和血小板低下、子宮內生長限制與妊娠糖尿病有關。 [29-31]

Synctyin-1 也是配子融合所必需（syn1 和 ACET2 受體存在於精子 [32] 和卵母細胞 [33]）中，此外也存在於睾丸 [34] 和卵巢中。 [33,35] 在 Comirnaty（輝瑞/BioNTech mRNA）提交給食品和藥物管理局 (FDA)的疫苗包裝說明仿單，製造商聲明尚未評估男性生育能力的潛在損害（第 15 頁）。[36] 一項單中心前瞻性研究 45 名男性在 mRNA 疫苗接種前（禁慾 2-7 天後）和第二劑疫苗接種後 70 天，觀察mRNA 疫苗接種對精子數量和活力的影響。 沒有對精子參數的顯著負面影響； 然而，該研究沒有評估融合潛力（syn1 在精子頭部的頂體）或合胞素抗體濃度，建議再進一步研究。 [37]

我們質疑 Shimabukuro 等人支持在懷孕早期接種 mRNA 疫苗的研究結論。 [4]，該研究現在已被匆促納入許多國際疫苗使用指南，包括紐西蘭。 [1] 假設妊娠晚期中的暴露代表整個懷孕期間暴露的影響是有問題的，並且無視過去使用沙利竇邁等藥物的經驗。 [38] 直到對這些進行追踪到至少周產期或懷孕期間接種疫苗的母親所生嬰兒的長期安全性之前，我們都無法確立該產品在第一孕期和第二孕期使用的安全性證據。再者，該產品的製造商輝瑞 (Pfizer) 與這些保證相互矛盾，聲明：“關於孕婦接種 Comirnaty 的現有數據不足以告知懷孕期間與疫苗相關的風險”，並且“ Comirnaty 是否會從母乳中排出仍未知”，因為“沒有數據可用於評估 Comirnaty 對母乳喂養嬰兒的影響”（第 14 頁）。[39]

由於 mRNA 疫苗授權的性質，醫療照護提供者必須通報懷孕期間的任何問題，以進一步確定該產品的安全性。懷孕期間接種疫苗時應更加謹慎，因為暴露於含有 H1N1pdm09 的流感疫苗（2010-11 和 2011-12）可能與自然流產有關。 [40] 考慮到這裡報告的證據，我們呼籲在懷孕（X 類）[41] 和母乳哺餵期間立即停止接種 mRNA 疫苗，同時停止對兒童或一般人群中的育齡婦女接種 mRNA 疫苗，直到在這些群體中建立了更多足以令人信服的安全性和對生育、懷孕和生殖的長期影響數據。

註 1：本報告由與作者無關的審稿人進行了同行評審。過程為單盲
（作者不知道審稿人是誰）。
註 2：2021 年 6 月 24 日，Shimabukuro 博士還向美國免疫實踐諮詢委員會 (ACIP) 提交了來自疫苗安全數據鏈的數據，並得出結論認為該系統未捕獲（零）可能導致的嚴重不良事件或死亡。歸功於 COVID-19 疫苗。 2021 年 6 月 10 日，Shimabukuro 博士使用 VSD 向疫苗和相關生物製品諮詢委員會 (VRBPAC) 提供的數據報告說，心肌炎的風險沒有增加。之後不久，美國 FDA 發布了一份關於 Pfizer/Biontech Bnt162b2/Comirnaty 疫苗引起心肌炎和心包炎風險的建議。提供給 ACIP 的資訊對於他們就疫苗建議做出決定至關重要。我在本雜誌最近的一篇社論中談到了“藥物警戒”的缺失和失敗。

1 Dr Aleisha Brock Ph.D., MVS, BSc. Whanganui, New Zealand. E-mail: [email protected]
2 Dr Simon Thornley Ph.D., MPH(Hons), MBChB. Senior Lecturer, Section of Epidemiology and Biostatistics, The University of Auckland, Park Rd, Grafton, New Zealand. E-mail: [email protected]

7 作者參考文獻 詳見原文連結：
https://cf5e727d-d02d-4d71-89ff-9fe2d3ad957f.filesusr.com/ugd/adf864_2bd97450072f4364a65e5cf1d7384dd4.pdf