人類與猿類失去尾巴的演化過程—Alu元件一場意外的置入

第一次在這邊寫分子生物的科普文章，分子層面的資訊往往較為枯燥，然而這項發現實在有趣，還是忍不住把它寫了下來，如果有讀者感興趣，我往後會挑幾篇有趣的分子生物資訊來寫，最後祝讀者們能閱讀愉快~

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在比對各種靈長類的DNA序列時，研究者發現了其中一個基因—TBXT，顯示出猴與猿的差別。容我介紹一下TBXT這個基因，它是一種序列保留性較高的基因（意思是很少突變），例如人類與小鼠該基因的蛋白質序列相似性高達91%。TBXT所表達出的蛋白質屬於一種轉錄因子，稱作Brachyury蛋白，功能就是啟動其他特定種類基因的表達，在動物胚胎發育期間於中胚層與特定區域的內胚層中協助胚胎發育。胚胎如果完全失去TBXT基因或者不能發揮正常功能，胚胎就會死亡，無法形成生物個體。有研究顯示TBXT基因的一種異型合子突變（一對染色體的其中一條出現突變；第199胺基酸由麩胺酸突變成精胺酸）會造成先天性脊椎畸形。實驗小鼠出現該突變除了也會有脊椎畸形外，還有尾巴變短的情形，顯示TBXT基因對於尾巴的發育至關重要。此外無尾的曼島貓也是因為TBXT基因的一種異型合子突變造成，其突變方式又與前面描述的不同，而是序列出現缺失，導致生產的Brachyury蛋白質不完整。

在把焦點轉回人猿之前，我先讓各位建立對於基因基本的概念。基因能藉由轉錄產生mRNA（信使核糖核酸），之後mRNA從細胞核到達細胞質進行轉譯生成蛋白質，整個過程稱作「基因表達」。而在mRNA剛從DNA轉錄出來時（此時的mRNA稱作pre-mRNA，前信使核糖核酸），上面的序列帶有多個外顯子（exon）與內含子（intron）的序列相互交錯（圖一），必須透過剪接程序（RNA splicing）將內含子序列剪除，過程中會由剪接體（spliceosome）辨認內含子的序列，以區隔外顯子和內含子的界線。去除內含子之後，剪接體會將外顯子序列合併在一起，這樣的mRNA才會被送至細胞質進行轉譯。去除的內含子最後的命運可能是被降解，或者做為調控其基因表達的非編碼核糖核酸等（non-coding RNA）。也當然地，有時候剪接程序也能挑選它想要的外顯子做合併，其餘不要的外顯子連同內含子一併剪除，這個現象稱作選擇性剪接（alternative splicing）（圖二），這樣所產生的蛋白質產物就與原本的不同，兩種蛋白質執行功能上也可能不同。許多基因在表達時都有選擇性剪接的情況，以增加蛋白質的多樣性，更完善地調節細胞的特定功能。

（圖一）pre-mRNA與mRNA（感謝TedE提供)

（圖二）選擇性剪接（感謝Agathman提供）

這次的研究便是發現人猿失去尾巴的原因就出在TBXT基因發生原本不該有的選擇性剪接。研究者發現人猿的TBXT基因的第6個外顯子之後的那一個內含子序列出現了Alu元件（Alu element），稱作AluY，這是猴類的TBXT基因中所沒有的。人類的基因組中就存在超過一百萬個Alu元件，Alu元件是一種轉座子，又稱跳躍子，是一類喜歡到處亂跳位置的DNA序列，有時候如果轉座子不小心跳進某個基因中，可能導致該基因失去功能，引發的問題可大可小，不過不用擔心，只要是生物，DNA就存在這樣的東西，而且有假說認為某些病毒就是從這些轉座子演化出來的，也就是跳來跳去最後自己獨立出去了。

回到正題，在2千5百萬年前，AluY跳進了第6個外顯子的後一個內含子之中，使得所產生的pre-mRNA中這個AluY在機緣之下與第6個外顯子的前一個內含子中原本就存在的反向Alu元件（AluSx1，在所有靈長類都有）出現了黏合，讓這個區域形成一個圈套，導致剪接程序執行的時候忽略了第6外顯子，而生產出不含第6外顯子的mRNA（圖三）。TBXT基因出現這樣的mRNA所轉譯出的蛋白質無法發揮原本的功能，讓物種在胚胎發育期間無法正常發育尾巴，這也就是人猿總科動物沒有尾巴的主要原因。巧妙的是，透過當時的天擇保留了下來，從那時起人猿就沒有了尾巴。

演化就是這麼神奇，一個隨機的轉座子穿插，造就了現今的人類。

（圖三）人猿的TBXT基因出現AluY（感謝Xia B et al提供）

作者：水也佑

參考文獻：

Xia, B et al. (2024). On the genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes. Nature.