人類與猿類失去尾巴的演化過程—Alu元件一場意外的置入

第一次在這邊寫分子生物的科普文章，分子層面的資訊往往較為枯燥，然而這項發現實在有趣，還是忍不住把它寫了下來，如果有讀者感興趣，我往後會挑幾篇有趣的分子生物資訊來寫，最後祝讀者們能閱讀愉快~

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尾巴對於許多脊椎動物在行動上扮演著十分重要的角色，靈長類也不例外。猴子在樹上攀爬時仰賴尾巴提供平衡，有的甚至將尾巴作為第五肢捉住樹枝或食物。人猿總科（包含長臂猿、猩猩、人類等）自2千5百萬年前與舊世界猴分道揚鑣時起就失去了這條尾巴，現今人類的尾骨則只遺留下3至5塊椎骨融合而成，其尾巴的遺失一直被推測是促使人猿雙足行走的主因之一。生物的演化來自其DNA的序列改變，而直至今日我們對於人猿失去尾巴在基因上出現什麼情形終於在一項研究中找出原因。

在比對各種靈長類的DNA序列時，研究者發現了其中一個基因—TBXT，顯示出猴與猿的差別。容我介紹一下TBXT這個基因，它是一種序列保留性較高的基因（意思是很少突變），例如人類與小鼠該基因的蛋白質序列相似性高達91%。TBXT所表達出的蛋白質屬於一種轉錄因子，稱作Brachyury蛋白，功能就是啟動其他特定種類基因的表達，在動物胚胎發育期間於中胚層與特定區域的內胚層中協助胚胎發育。胚胎如果完全失去TBXT基因或者不能發揮正常功能，胚胎就會死亡，無法形成生物個體。有研究顯示TBXT基因的一種異型合子突變（一對染色體的其中一條出現突變；第199胺基酸由麩胺酸突變成精胺酸）會造成先天性脊椎畸形。實驗小鼠出現該突變除了也會有脊椎畸形外，還有尾巴變短的情形，顯示TBXT基因對於尾巴的發育至關重要。此外無尾的曼島貓也是因為TBXT基因的一種異型合子突變造成，其突變方式又與前面描述的不同，而是序列出現缺失，導致生產的Brachyury蛋白質不完整。

在把焦點轉回人猿之前，我先讓各位建立對於基因基本的概念。基因能藉由轉錄產生mRNA（信使核糖核酸），之後mRNA從細胞核到達細胞質進行轉譯生成蛋白質，整個過程稱作「基因表達」。而在mRNA剛從DNA轉錄出來時（此時的mRNA稱作pre-mRNA，前信使核糖核酸），上面的序列帶有多個外顯子（exon）與內含子（intron）的序列相互交錯（圖一），必須透過剪接程序（RNA splicing）將內含子序列剪除，過程中會由剪接體（spliceosome）辨認內含子的序列，以區隔外顯子和內含子的界線。去除內含子之後，剪接體會將外顯子序列合併在一起，這樣的mRNA才會被送至細胞質進行轉譯。去除的內含子最後的命運可能是被降解，或者做為調控其基因表達的非編碼核糖核酸等（non-coding RNA）。也當然地，有時候剪接程序也能挑選它想要的外顯子做合併，其餘不要的外顯子連同內含子一併剪除，這個現象稱作選擇性剪接（alternative splicing）（圖二），這樣所產生的蛋白質產物就與原本的不同，兩種蛋白質執行功能上也可能不同。許多基因在表達時都有選擇性剪接的情況，以增加蛋白質的多樣性，更完善地調節細胞的特定功能。

（圖一）pre-mRNA與mRNA（感謝TedE提供)

（圖二）選擇性剪接（感謝Agathman提供）

這次的研究便是發現人猿失去尾巴的原因就出在TBXT基因發生原本不該有的選擇性剪接。研究者發現人猿的TBXT基因的第6個外顯子之後的那一個內含子序列出現了Alu元件（Alu element），稱作AluY，這是猴類的TBXT基因中所沒有的。人類的基因組中就存在超過一百萬個Alu元件，Alu元件是一種轉座子，又稱跳躍子，是一類喜歡到處亂跳位置的DNA序列，有時候如果轉座子不小心跳進某個基因中，可能導致該基因失去功能，引發的問題可大可小，不過不用擔心，只要是生物，DNA就存在這樣的東西，而且有假說認為某些病毒就是從這些轉座子演化出來的，也就是跳來跳去最後自己獨立出去了。

回到正題，在2千5百萬年前，AluY跳進了第6個外顯子的後一個內含子之中，使得所產生的pre-mRNA中這個AluY在機緣之下與第6個外顯子的前一個內含子中原本就存在的反向Alu元件（AluSx1，在所有靈長類都有）出現了黏合，讓這個區域形成一個圈套，導致剪接程序執行的時候忽略了第6外顯子，而生產出不含第6外顯子的mRNA（圖三）。TBXT基因出現這樣的mRNA所轉譯出的蛋白質無法發揮原本的功能，讓物種在胚胎發育期間無法正常發育尾巴，這也就是人猿總科動物沒有尾巴的主要原因。巧妙的是，透過當時的天擇保留了下來，從那時起人猿就沒有了尾巴。

演化就是這麼神奇，一個隨機的轉座子穿插，造就了現今的人類。

（圖三）人猿的TBXT基因出現AluY（感謝Xia B et al提供）

作者：水也佑

參考文獻：

Xia, B et al. (2024). On the genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes. Nature.