貝里。圖片作者：王希文。
我家的貝里是橘色的公貓，但是他是橘色又是公的，這並不是巧合。事實上，街上的橘貓幾乎都是公的！而且，橘貓不只是公的居多，而且許多都帶著若隱若現的虎斑條紋（貝里也是）。這其實是一場由X染色體、細胞訊息傳遞、基因表現與發育生物學交織而成的遺傳魔法。
在2025年，由Kaelin 等人發表於《Current Biology》的論文，揭開了橘貓毛色的分子模組模式。這個看似簡單的外觀特徵，背後其實是一起稀有的基因調控事故—一段大約5,000個鹼基的DNA不見了，導致一個不應該在黑色素細胞中表現的基因開始亂入，關掉了貓咪原本可以合成黑色素的機制，從此成為全身紅橘的虎斑王子。
貓咪的毛色的褐與黑
貓咪的毛色取決於黑色素細胞製造兩種不同的色素：黑褐色的真黑素（eumelanin）與紅黃色的假黑素（pheomelanin）。這兩種色素的開關由一套細胞內的訊息傳導系統決定，核心主角是一種叫做MC1R的受體，它會啟動cAMP訊號通路，進而活化蛋白激酶A（PKA），最後促進一連串製造真黑素的酵素基因表現，例如Dct、Tyrp1與Pmel。如果這條路徑受到阻斷，細胞就只能製造紅黃色素，也就是我們在橘貓身上看到的毛色。
這套運作得很好的機制，在橘貓體內卻因為一段DNA的缺失，讓一個名叫Arhgap36的基因出現在黑色素細胞裡。這個基因原本應該只在神經內分泌組織表現，但現在卻在毛囊中大肆運作，抑制了PKA活性，於是整個色素生成機制被顛覆了。這也就是為什麼橘貓幾乎只會生產紅橘色素，而無法合成黑褐色的原因。
Kaelin 團隊在追蹤這個神祕的橘色毛色來源時，發現一段位於X染色體、長達5,076個鹼基的DNA序列，在橘貓體內完全缺失。這段缺失正好落在 Arhgap36 基因的兩個轉錄起始點之間，亦即位於兩個啟動子所對應的區域之間（是的，這個基因有兩個啟動子），是一個演化上高度保守的調控區域。他們分析來自不同品系的188隻貓，發現這段缺失與橘貓的毛色完美對應——所有橘色與三花的個體都有這段缺失，非橘色個體則完全沒有。
接下來的關鍵，是這段缺失如何影響基因表現。研究團隊以RT-qPCR與單細胞RNA定序進行分析，證實 Arhgap36 在橘貓的黑色素細胞中異常表現，並伴隨與PKA路徑有關的酵素（如Dct與Tyrp1）的表現大幅降低。這種現象僅出現在黑色素細胞，而非皮膚中其他細胞類型，說明這是一種細胞類型特異的基因誤開現象。
更進一步的功能實驗顯示，Arhgap36 會直接結合並促使 PKA 的次單元（PKAC）分解，阻斷其進入細胞核活化色素合成的關鍵轉錄因子。這說明，橘貓的毛色變異，其實是因為產生黑色素的訊息傳導途徑的中下游被切斷，並非上游的MC1R出問題。這也讓橘貓與其他靠MC1R突變變色的動物（例如某些狗或老鼠）形成強烈對比。
這項研究不只解開了橘貓的毛色之謎，更讓我們理解到，發生於基因調控區（noncoding regulatory region）的突變，也可以造成明顯的性狀變異。Arhgap36 並非色素生成路徑中的核心成員，它的作用是間接且異位的，卻足以癱瘓整條訊息傳導途徑，證明「在哪裡表現」與「表現什麼基因」同樣重要。
其次，這也是 X 染色體遺傳與表觀遺傳交織的範例。由於貓的性別決定與人類一樣是XY系統，而Arhgap36就是位於X染色體上。因為公貓只有一條 X 染色體，一旦帶有突變就會整隻變橘；但是母貓，因為有兩條X染色體，所以若為異基因型（O/+），則會因 X 染色體隨機失活，出現紅橘與黑色交錯的玳瑁或三花圖案。而如果再加上一個控制白斑的基因（例如 Kit 基因的突變），就會讓這些色塊分佈變得更明顯，產生典型的三花貓（小雲！）。
小雲。圖片作者：王希文
最後，研究團隊推測這個突變出現於約九百年前，且為單一起源，可能早於現代品種貓的建立。從古代藝術品到現代都市街貓，橘貓在全球同步出現但又未見於野生貓科動物，這種演化與人類馴化歷史交錯的現象，也提供了追蹤古代DNA與族群遷徙的寶貴線索。
有趣的是，雖然其他貓科動物也有橘色條紋（如老虎），但是這些橘色的動物的遺傳卻並非性聯遺傳。這也是為什麼研究團隊對橘貓感興趣的原因之一。
橘貓看似日常、可愛、親切，但它身上其實潛藏著一場關於基因調控、細胞命運與演化歷史的分子故事。那段不見的DNA，讓原本應該在黑色素細胞中保持沉默的Arhgap36開始發聲，擾亂了色素的產生，留下橘色的痕跡。這不僅是一個發育生物學的例證，更提醒我們，基因體中許多不負責產生胺基酸的部分，其實參與著調控生命表現的精密平衡。
在生物學的眼中，一隻橘貓不只是橘貓，它是一個由突變點燃的自然實驗、一種隱藏在毛皮之下的調控邏輯，也是一個跨越世紀、在人類文化與自然界之間悄然延續的故事。
至於虎斑，則是由俗稱的「虎斑基因」（tabby pattern genes）如 Taqpep負責。條紋出現的原理，是因為在毛囊形成時，皮膚中會出現某種「化學波」預先決定哪些區域要變深、哪些要變淺。雖然黑色素不見了，但是虎斑基因與黑色素基因的表現是彼此獨立的。
今天回家，我要告訴貝里他的秘密。不過，他應該會覺得我很無聊XD。
參考文獻：
Christopher B. Kaelin et al. Molecular and genetic characterization of sex-linked orange coat color in the domestic cat. Current Biology, published online May 15, 2025; doi: 10.1016/j.cub.2025.04.055
