方格精選
為什麼我的癌症，免疫治療無效呢？（白話文篇）
我最近一直在推動「精準醫療」，因為深深的覺得現代所謂的‘先進醫療’，只是有專精，並沒準確！
很多癌症患者，在接受免疫治療時，常常花了很貴的錢，往往又得不到預期效果，這是我最近常常被問到的問題。
由於免疫系統對癌症的反應太復雜了，我儘量用簡易白話和卡通説明一下，如果還是不足，仍然可以指引我修正一下，這樣我的癌症末期病患，才會了解，他們究竟在做了什麼治療？
癌症治療的演化
從上圖可以知道，我們醫生在癌症治療的哩程碑：
1846年：開刀治療
1903年：放射治療
1949年：開始化療
1998年：標耙治療
2014年：免疫治療
而2014年，又以自然體內的免疫反應為主（PDL1 抗體，就是代表之一，也是目前最常用的免疫治療藥物）
在2017年，又有了人工合成的免疫治療方法（CAR-T，就是代表之一）
為什麼癌症的免疫治療無效？
免疫系統對於癌症的對抗是很復雜的，我們可以想像
免疫細胞 = 我的軍隊
癌症細胞 = 敵人軍隊
戰埸不同
敵人軍隊有些會常聚集在城內，有些會自造護城河，保護自己的城堡🏰！有些敵人軍隊就駐梊在嚴苛的地方，例如沙漠，在缺水危機下，還可以為非作歹呢！
醫療就分類成 :
1.發炎型（Inflammed immune)的癌細胞
這些敵人軍隊 ( 癌症細胞 ) 就聚集在城內，只要我的軍隊（免疫細胞），搭上天梯 ( PDL1 抗體 )，就可以直攻城內的癌細胞了！
這是最常見的，目前免疫治療的方法之一。其代表就是我的免疫系統用了PDL1 抗體，這套先進的裝備，可以攻入打城內殺了敵人軍隊（癌細胞）了。
這是多麼的理想？城內聚集了那麼多敵人軍隊（癌細胞），我們理論可以殺死他們全家才對！
但敵人會偽裝
敵人會偽裝我方的軍隊，他們也類似偽裝成整套PDL1 抗體先進的裝備，使我們的免疫系統就不會去殺他了。所以我們需要區分腫瘤微環境中高表達的PD-L1，是來自免疫細胞 ? 還是癌細胞 ?
科學的語言如下：
最早研究認為，PD-L1高表達+TILs充分浸潤，免疫治療療效就會好，但後來有研究顯示，可能需要區分腫瘤微環境中高表達的PD-L1，是來自免疫細胞還是癌細胞。
醫療現實
單獨用PD-1/L1抑制劑治療肺癌的試驗中， 能獲益的主要還是PD-L1高表達（≥50%）的患者，搭上更多的PDL1 抗體先進的天梯裝備，理想上可以殺死更多癌细胞。
現實上，即便在PD-L1高表達者，其治療的客觀緩解率（ Objective Response Rate，ORR）也只有40%左右，其實並不算太好。
客觀緩解率（ Objective Response Rate，ORR）：是指腫瘤體積縮小達到預先規定的數值，並能維持最低時限要求的患者比例。
如何突破？
炎症型腫瘤需要進一步再接再厲放大治療獲益。我們需要區分腫瘤微環境中高表達的PD-L1，是來自免疫細胞 ? 還是癌細胞 ?
在敵人中找出叛徒：TIGIT抑制劑
原本效忠於癌細胞的叫TIGIT
他主要為癌细胞工作：
1.TIGIT釋放腫瘤抗原去抑制免疫細胞 ( NK殺手 ) 的作用
2.TIGIT會抑制免疫細胞 ( 樹突細胞 ) 的協同刺激能力
3.TIGIT還可以誘導腫瘤細胞的PVR信號傳導；通風報訊其他敵後工作去抑制了免疫細胞 ( CD8+T細胞 )，進而組止癌細胞被清除掉。
叛徒叫TIGIT抑制劑
我們用生物科技策反了這個原本效忠於癌細胞的TIGIT，
變成叛徒，我們就叫它為TIGIT抑制劑
TIGIT抑制劑 + PD-L1抑制劑
聯合「使用TIGIT抑制劑 + PD-L1抑制劑」，也就成為了2020年一種治療新思路。
今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的叫CITYSCAPE研究計劃，就是使用TIGIT抑制劑 ( Tiragolumab ) 和PD-L1抑制劑 ( Atezolizumab )，治療PD-L1陽性肺癌 ( NSCLC ) 取得了很好的初步結果 。其中對PD-L1高表達（≥50%）的患者分析顯示:
【TIGIT抑制劑 ( Tiragolumab ) + PD-L1抑制劑 ( Atezolizumab ) 】比 單獨使用PD-L1抑制劑 ( Atezolizumab ) 更有好上加好的治療。 ( 兩組的ORR分別為66%和24% )
2.排除型（Excluded immune)的癌細胞
排除型（Excluded immune)的癌細胞是指腫瘤間質有大量T細胞，但這些T細胞由於抑制性較強的微環境，無法穿透間質浸潤腫瘤。
看不懂？
白話文就是：
好像腫瘤外有著一圈「護城河」
從數量和種類上說，其實這種排除型（Excluded immune)的癌細胞要比發炎型（Inflammed immune)的癌細胞多得太多[7]，這腫瘤外有著一圈「護城河」，這就解釋了，免疫治療單獨使用在排除型（Excluded immune)的癌細胞時，治療很多實體的癌症，其ORR都只在10-20%而已，療效顯然有很大的局限性。
由於腫瘤外有著一圈「護城河」，免疫細胞無法接近癌細胞，殺傷就無從談起了。
如何突破？
1.加強攻城
今年10月份發表在《自然》上的一項研究， 採用CD4和TGF-β的雙大砲，我們叫4T-Trap ( 綠線 ) ，取得了較好的療效。
2.阻絕河流
後來也發現，只要把河水阻絕掉，腫瘤的「護城河」就没有河水，當然也不會有護城功能了。
這些特定研發成阻絕河流的工具，我們叫 抗血管生成藥物 ( VEGF - Trap )
所以 :
CD4和TGF-β的雙大砲, 4T-Trap ( 藍線 ) + 抗血管生成藥物 ( VEGF - Trap ) ( 藍線 )
效力不錯，有望進一步提升排除型（Excluded immune)的癌細胞，治療效果 。
2.沙漠型（Dessert immune)的癌細胞
最後一種就是讓腫瘤免疫學家們最為頭疼的沙漠型（Dessert immune)的癌細胞了。在沙漠型腫瘤的戰地，真的是寸草不生、又缺河水、是名副其實的「免疫上乾枯的沙漠」
如何突破？
一樣叫叛徒 ( TIGIT抑制劑 )出來協助
這個叛徒 ( TIGIT抑制劑 )會為你做這些工作：
1.活化免疫細胞 ( NK殺手 )
2.刺激免疫細胞 ( 樹突細胞 ) 有協同作戰能力
3.阻止腫瘤細胞敵後工作的通風報訊。
這個叛徒 ( TIGIT抑制劑 )不僅能增強免疫細胞 ( NK殺手 ) 的抗癌能力，還能同時讓更多的免疫細胞 ( CD8+T細胞 ) 被活化，這是一箭雙鵰的作用。
目前在治療小細胞肺癌 ( SCLC ) 研究 :
在PD-L1抑制劑 ( Atezolizumab )+化療 ( Carboplatin + Etoposide )成功後，再加上用TIGIT抑制劑 ( Tiragolumab ) 作為維持治療 ( Maintenance Treatment )
哪些腫瘤偏屬發炎型（Inflammed immune)、排除型（Excluded immune)、或沙漠型（Dessert immune)？
1.偏屬發炎型（Inflammed immune)腫瘤( 紅色 ) :
非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌
2.偏屬排除型（Excluded immune)腫瘤( 藍色 )
胃癌、大腸癌、胰藏癌
3.偏屬沙漠型（Dessert immune)腫瘤( 灰色 )
小細胞肺癌、乳癌、攝護腺癌
由於瞭解癌症腫瘤 :
三大戰地不同 ( 發炎型、排除型、沙漠型 )
我們需要各自不同工具協助，才能使免疫系統對癌症的治療更有效。從2020年開始，有許多新的免疫療法，真實期待能達到預期效果。
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