作者：顏廷耘
審稿：趙子揚、王裕仁
阿茲海默氏症(Alzheimer’s Disease, AD)是失智症中最常見的一種類型，佔比約60-70%[1]。隨著醫療衛生體系發展，包含台灣在內的許多國家都已然轉型成高齡化的社會結構，可怕的是，好發率隨著年齡增長而提昇的阿茲海默氏症也因而成為嚴重的醫療問題。現有的阿茲海默氏症治療藥物主要有兩個類別：乙醯膽鹼酯酶抑制劑(Cholinesterase inhibitors, 例如Aricept, Exelon, Razadyne)、與Memantine類型的藥物(例如Namenda)，這兩種藥物廣義來說，都是透過影響神經傳導物質來緩解阿茲海默氏症的病徵，但卻不能解決最根本的病灶[2]。時至今日，阿茲海默氏症尚未有有效的治療方式，究其箇中原因，除了難以找到有效治療的藥物以外，如何讓該藥物穿越血腦障壁(Blood-brain barrier, BBB)也是一大挑戰，這個屏障在保護神經細胞的同時也成為投放藥物的障礙，有許多化學藥物和免疫製劑因為無法有效突破血腦障壁而慘遭淘汰，也因此，能夠通過血腦障壁的小分子藥物成為潛在的藥物標的。
位於麻省Framingham的Alzheon成立於2013年，是一間還在臨床試驗階段的小公司。這間公司的主力是從NeuroChem(現稱Bellus health Inc.) 獲得授權的小分子Tramiprosate藥物，而後Alzheom將該小分子製成藥物ALZ-801。Tramiprosate在研究中發現能夠降低阿茲海默氏症型的病灶之一(Aβ amyloid pathology)，並且不同於一些免疫製劑須以靜脈輸液方式給藥，ALZ-801以口服方式即可降低腦內可溶性Aβ的濃度。2020年，Alzheon以這個藥物為主力獲得美國National institute on aging (NIA)的$47M經費以展開第三期臨床試驗。
有趣的是，這不是Tramiprosate第一次的第三期臨床試驗了。這個小分子藥物在2004-2008年由Bellus Health Inc申請進行第三期臨床試驗，這次試驗規模涵蓋北美與歐洲兩個地區，試驗目的在於觀察口服Tramiprosate是否能改善輕度/中度阿茲海默氏症患者的認知功能，然而北美區的解盲結果顯示實驗組與控制組之間並無顯著改變，該試驗於是提早結束[3]，而後Bellus Health Inc僅將這個小分子列為營養補充品之流[4]。2013年Alzheon向Bellus Health買下Tramiprosate的專利與臨床試驗數據，在依據受試者基因型(是否攜帶AD-prone gene, APOE4)分析實驗數據後發現：APOE4同行合子(homozygous)攜帶者在口服Tramiprosate 78週以後，認知功能有顯著成長[5] [6]。依憑著這個分析結果，Alzheon在2015和2017年分別執行了ALZ-801的臨床試驗以評估其劑量與安全性，也預計在2021年中啟動第三期臨床試驗。
有些人也許會覺得這間公司的單一主打策略會是一場豪賭，至今對於阿茲海默氏症的藥物研究中，已經有數以百計的化合物或是免疫製劑葬身在第三期試驗。另者，帶有APOE4同型合子的患者在整體AD族群中僅佔約15%左右。也許是因為這些種種原因，Alzheon已有兩次IPO withdraw的紀錄，幸而於去年獲得美國NIA的經費支援，或能讓Alzheon完成第三期試驗。該試驗預計時程於2021年五月開始，直到2024年四月為止。除了ALZ-801以外，Alzheon的CEO也曾在各式發表會場合表示該公司的其他研發目標，例如關於bio-marker的研究以及其他幾項還處於preclinical stage的ALZ-507, ALZ-1903，但是目前相關的細節還很難在網路上獲取[7]。
除了這間新興公司以外，許多老牌生技大廠也投身於阿茲海默氏症的藥物研發，例如Roche與Biogen都曾以免疫製劑申請臨床試驗，其中Roche的Crenezumab已於2019年提早終止試驗，而還在進行中的Gantenerumab則是在30%以上的病人造成腦水腫的副作用，相似比例的副作用也發生於Biogen的Aducanumab，更值得關注的是Biogen的另一項產品Lecanemab(BAN2401)，高濃度的Lecanemab在二期試驗中被認為能夠減緩阿茲海默氏症的進程[8]，而Biogen也在2021年3月完成三期試驗收案，將在為期一年半的試驗期間驗證療效[9]。
由於阿茲海默氏症是非常普遍的人類老化疾病之一，在全球各國有非常多的病患，再加上人口老化是不可逆的大趨勢，許多藥廠極力想爭取進入這個利基市場中，Alzheon的單一產品線的發展雖然無疑是走鋼索的行為，但第一個成功通過鋼索的公司必定會得到所有的關注和大量的資源。引用以前Regenoron兩位創辦人(George and Lennerd) 所說過的：「使用基因途徑的方式來製藥才容易成功。而阿茲海默氏症藥物研發的失敗也驗證了這一點。」[10] 隨著基因工程的開發，也許在不久的將來會有完全不同的藥理機制來「治療」阿茲海默氏症。
參考資料：
- WHO失智症統計。https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
- Alzheimer’s association 對於阿茲海默氏症的藥物報告。https://www.alz.org/alzheimers-dementia/treatments/medications-for-memory#memantine
- Alzforum對於Alzhemed的報告。https://www.alzforum.org/therapeutics/alzhemedtm
- Alzforum對於tramiprosate後續發展的報告。https://www.alzforum.org/news/research-news/experts-slam-marketing-tramiprosate-alzhemed-nutraceutical
- Alzheon團隊重新分析APOE4病人數據的報告。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29199323/
- Alzheon團隊重新分析APOE4病人數據的報告。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29182706/
- Alzheon官方網站對於ALZ-801的描述。https://alzheon.com/pipeline/
- Biogen官方網站發表的BAN2401新聞稿。https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/18-month-pre-specified-analysis-showing-consistent-reduction
- Biogen官方網站發表三期試驗相關的新聞稿。https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/initiation-new-phase-iii-clinical-study-ahead-3-45-ban2401
- Regeneron創辦人的演講。https://www.youtube.com/watch?v=F_mmXToIifQ&t=0
