根據衛福部資料，民國111年十大死因之首為惡性腫瘤(aka癌症)，死亡人數為51,927人占總死亡人數24.9%。¹ 其中罪魁禍首的癌細胞，一個約為20 µm*20 µm，人類的視力解析度約可見0.5cm，因此至少需要10⁹個癌細胞人眼才有辦法看到，而大約10¹²個癌細胞會致人於死。² 至於判斷是否有癌細胞的工作則由病理科醫師所職掌，在AI當道的今天，AI的出現將不僅僅幫助提升醫師的看玻片效率，甚至提高診斷的準確率。因此，我會用一個剛從醫學院畢業的學生的角度來解釋一下數位病理產業以及AI在其上面的應用。
什麼是數位病理？為什麼病理玻片需要數位化？
醫學影像
首先要先理解醫學影像與病理切片的差別，醫學影像大致上可以分為放射影像和核子醫學影像。放射影像又包含X光、電腦斷層 (CT, computed tomography)，其中X光可以說是醫院最常用的醫學影像，不論是氣胸、肋膜積水、甚至是可能致命的腹腔積氣 (Pneumoperitoneum)，胸部X光都是一個平價又快速的診斷工具。而電腦斷層則用電腦將平面的X光技術組合成三維的影像，因此可以提供相較於X光更細緻、連貫的影像解析。核子醫學影像則又較上述兩者少用，通常要看清楚軟組織結構時才會進行使用。所以讀到這裡大概可以知道，醫學影像本質即是影像，在AI導入時可以較快的切入，從原有的影像由醫師進行標註即可快速訓練模型，而這個市場的競爭已經白熱化，新創轉往新的機會。如分別在2013, 2014創立的韓國廠商Lunit和Vuno相繼推出了Lunit insight CXR, Lunit insight CXR Triage (for ER), Vuno Med-Chest X-ray, Vuno Med-LungCT AI，部份也產品也已經銷入台灣，成為第一批醫學影像AI的獲益者。³
病理切片
病理切片主要包含「外科病理組織學診斷」、「細胞學診斷」、與「分子病理學診斷」三個大分類。⁴ 簡單來說，「外科病理組織學診斷」乃醫師由手術、內視鏡、穿刺去得病灶，做成切片後進行染色並診斷良惡性、是否轉移等等。「分子病理學診斷」則常結合前項，進行生物標誌的表現量多寡分析，或是疾病對治療的反應預後預測，如乳癌常用的ER (estrogen receptor), PR (progesterone receptor), Her-2/neu, Ki67表現量去進行乳癌的分型。「細胞學診斷」，則是將身體部位的細胞採集後製成玻片後進行診斷，如子宮頸抹片。病理切片本質上是玻片，仍須將其從經過玻片掃瞄機轉化成數位病理影像，並且透過病理影像管理系統進行標注，才可以訓練AI模型，程序上相較醫學影像AI麻煩上許多。如2015年創立的台灣新創雲象科技aetherAI也早在2017年與長庚醫院建置數位化病理影像系統。⁵
放射影像、核子影像、病理切片整理 (整理自aetherAI雲象科技)
病理玻片數位化實際上要如何進行呢？除了醫院端還有什麼應用呢？
實際上通常會由軟體公司與硬體公司合作，硬體公司提供玻片掃描機，軟體公司則將軟體與玻片掃描機進行串接，建置觀看玻片的系統、雲端以及儲存系統，數位化取代的是病理科醫師使用顯微鏡觀察玻片這個過程，這個過程將會透過電腦完成，這樣透過線上的運作除了讓病理科醫師可以遠端觀看玻片，也可以增加討論或是諮詢第二意見的效率。
玻片掃描機硬體商整理
除此之外，線上建制的數位玻片系統也可以在學會端以及學校端得到落地應用，透過線上的系統協助學會舉辦線上玻片研討會webinar，此外也讓醫、牙、獸醫學生可以在家裡遠端觀看病理玻片，取代了前往實驗室看真實玻片的繁雜流程以及能要輪著看玻片的情況。以台灣新創雲象科技aetherAI為例，透過產品aetherSlide和aetherWeb與台灣皮膚科學會協力建置線上資料庫，並舉辦線上皮膚病理研討會，此外也與台大、成大、輔大、哥倫比亞大學合作提供學生線上學習的病理平台。⁶⁷
傳統病理、數位病理與病理AI流程圖
AI模型是如何訓練的？訓練完成實際上會如何幫助醫師進行診斷呢？
AI模型的訓練是由病理科醫師進行大量的資料標注，標注後的大量資料再去進行深度的神經網路訓練，接著再用訓練好的AI模型對影響進行推論，因此在AI模型的品質好壞將大大取決於資料標注的品質，以及資料數量多寡。
AI模型幫助病理科醫師更快速的完成玻片的判讀，可以提升準確率以及效率，以aetherAI雲象科技的骨髓抹片系統為例，白血病、再生不良型貧血以及多發性骨髓瘤等血液科疾病皆需要進行「骨髓細胞形態判讀合併細胞分類計數」，傳統流程須由醫師手動計算500顆血球進行分類比較，平均需耗時30分鐘，而AI輔助可以縮短時間至10分鐘上下即可完成。⁸
業界AI模型主要用於哪些場域呢？
第一個方向針對特定癌症的病理玻片提供整合式系統，而目前兵家必爭之地乃屬於那些發生率的特別高的癌症，一方面可以盡可能的透過AI這個新技術來協助病人得到更準確更快的診斷，另一方面也可以說是最具經濟規模市場，讓廠商願意投入資本去研發的場域，下表從WHO 資料整理了2020年常見疾病的發生率 (Incidence rate) 以及排序。⁹
2020年常見疾病的發生率 (Incidence rate) 以及排序 (單位是每十萬人，此處用standardized rate來進行比較) (整理自WHO Global Cancer Observatory)
第二個方向透過常見的病理玻片化驗方式去協助醫師進行臨床判斷，如乳癌常用的免疫組織化學染色法去化驗 ER, PR, Ki67, HER2，而這些檢測可以協助醫師進行後續精準治療的選擇，比如說HER2過度表現得病人可以考慮標靶治療Trastuzumab (Herceptin，賀癌平)的治療，又或是ER, PR 過度表現得病人可以考慮內分泌治療。此外，肺癌中的PD-L1過度表現的病人也可以考慮免疫治療。透過AI更精準的分析免疫組織化學染色法，可以協助病人找到更適合的治療，可以幫助病人省去對治療反應不佳的額外金錢以及時間消耗。
第三個方向透過常見篩檢去協助醫師進行臨床診斷，因為篩檢的族群相較於由手術、內視鏡、穿刺進行病理玻片取樣的人更多，所以筆者認為這塊的發展潛力也是最大的，但競爭對手就不限於數位病理產業的公司了，如雲象科技的aetherAI | Endo以及aetherAI | LDCT，分別針對大腸鏡透過AI協助大腸瘜肉與腺瘤偵測，以及對肺結節有更高解析度的LDCT去進行AI協助分析。⁷
第四個方向是spatial biology，原本的病理學受限於有限的生物標記 (Biomarker)，透過研究腫瘤微環境中的空間排列，以及AI的協助，來提升治療對病患的精準度，其中又以Akoya bioscience與PathAI在2021年強強合作最具有代表性，透過Akoya bioscience的spatial phenotyping平台和PathAI的人工智能工具及演算法，提升臨床試驗中對於病患投藥之精準度。
未來的關鍵角色？
根據root analysis的研究，AI導向數位病理產業在2022至2035年是一個CAGR (複合年成長率) 9.4%的產業。¹¹ 在此列出了未來20家在數位病理產業的關鍵玩家，使用crunchbase以及各家公司網站資料，整理成以下四張表分別針對其成立時間、募資情況、所在國籍、提供的病理數位化解決方案、AI應用於病理化驗以及AI應用於疾病進行整理。
未來20家在數位病理產業的關鍵玩家
成立時間、募資情況、所在國籍整理
成立時間、募資情況、所在國及整理 (整理自crunchbase)
病理數位化解決方案整理
病理數位化解決方案整理 (整理自各公司網站)
AI應用於病理化驗整理
AI應用於病理化驗整理 (整理自各公司網站)
AI應用於疾病整理
AI應用於疾病整理 (整理自各公司網站)
台灣的AI導向數位化病理公司
aetherAI雲象科技
在這二十家關鍵玩家中，其中有一家便是來自台灣的雲象科技。雲象科技在2015年時，由葉肇元醫師所創立。雲象科技專注於透過深度學習及醫療影像技術等技術，開發軟體平台及高階軟體醫材，讓AI技術可以深入醫療院所。⁷目前雲象科技有八項產品整理如下表，其中aetherAI | Hema更是世界獨創且最領先的骨髓抹片AI系統。
aetherAI雲象科技產品整理 (整理自aetherAI雲象科技)
台灣軟體業的優勢與困境
優勢
台灣自民國87年起，健保署開始推動「全民健康保險研究資料庫」，至今已經有25年的時間，加上台灣是單一保險人的健保制度，也就是說幾乎所有民眾都受到健保的保障，因此電子資料的登記可以說是非常詳盡且完整，而在AI醫療產業發展中資料就是推動引擎發展的原油，誰擁有更高品質、更詳盡的資料，便有機會訓練出更厲害的AI model。¹²
困境
儘管台灣有詳盡資料庫的優勢，台灣對於資料的使用限制非常嚴格。根據個人資料保護法第6條，這些資料僅能進行研究卻不能商轉，而就算要訓練AI模型，也需要在健保署內使用。¹³ 業界普遍訓練一個商用AI需要20個人，實務上讓20個人天天去健保局辦公對企業來說也是管理上的困難。此外，台灣TFDA在審查軟體產品時也需要較久的時間，甚至是用硬體的模式去審查，比如說此需要填寫產品的生產地點，那生產病理AI的地點就是電腦辦公室。¹⁴
改變？
AI的產品已經做完，資料的價值就降低很多，舉例來說胸部X光的AI，全世界並不會因為人種而改變，所以台灣有這麼多好的資料，如果可以做出一些改變比如說設立軟體專法管理AI軟體的TFDA認證、利用開源框架在保護病患隱私的情況下遠端資料，才會更有機會將台灣的醫療AI推廣到全世界。¹⁵
身為一個醫學系畢業生的心得
在 AppWorks 實習的這一個月來主要關注AI醫療領域的產業跟新創，後來則專注於AI導向數位病理的應用，個人對於這個產業有幾個想像與觀察。
- 根據醫事司的資料，台灣病理科的發證情況可以觀察到病理科醫師 (解剖病理科 + 臨床病理科)，民國106及111發證人數已經從27人下降至13人，我相信在不遠的未來病理AI的成熟，除了協助人類在醫療上病理學的判斷，甚至會減少病理科醫師的需求。¹⁵
- 在學校端、醫院端、學會端，我認為市場會有地域性的限制，一方面需要售後服務去教導顧客如何使用，另一方面也會有協助醫院數位化等需要人力實體參與的地方。
- 在病理AI軟體上，我認為會是寡佔的市場，一但少數幾家達到較高的診斷率且可以泛用到不同人種醫院，將會由主要幾家吃下大部分市佔。不過病理AI可以做的題目很多，差別只是市場大小，所以我想新創還是有許多發展的機會。
最後，分享一下因為我們學校輔仁大學醫學系也是雲象科技的客戶之一，線上的病理玻片系統aetherslide真的很方便，不僅僅可以在家裡考前複習病理玻片，實驗課的時候也可以透過線上的模式，讓大家可以同時看到老師如何分辨以及找出病灶。所以我想在下一個十年，AI大舉進入醫療系統時，如何應用AI也會是未來醫生必須面對的一個課題。
參考資料
¹ 衛生福利部。111年國人死因統計結果。
² Youtube，天下雜誌。楊泮池：精準醫療已過時 用大數據讓人不生病，才是藍海 EP2｜未來招待所 — 智慧醫療。
³未來城市。（上）醫療AI，台灣來得及嗎？｜韓廠已賣進台灣 「不能用健保數據」成台灣新創致命傷。
⁴ 當代醫藥法規月刊131期，楊清淳。AI 數位病理之發展現況與法規管理。
⁵ Youtube，雲象科技。長庚紀念醫院以AI 驅動病理數位轉型 — 全台最大規模數位病理建置實績。
⁶ 台灣皮膚科醫學會。皮膚病理線上資料庫使用及收費方式。
⁷ aetherAI雲象科技。產品服務。
⁸ 自由時報。台大醫院結合AI新應用 加速血液疾病診斷。
⁹ WHO. Global Cancer Observatory。
¹⁰ Akoya Biosciences. Akoya Biosciences Announces a Groundbreaking Collaboration with PathAI to Combine Spatial Biology with AI-Powered Tools to Facilitate Discovery of Novel Predictive Biomarkers.
¹¹ Yahoo Finance. The AI-based digital pathology market is projected to grow at an annualized rate of 8.3%, claims Roots Analysis.
¹² 全民健康保險研究資料庫。服務簡介。
¹³ 全國法規資料庫。個人資料保護法。
¹⁴ Youtube，天下雜誌。 明朝的劍斬清朝的官？台大醫院院長吳明賢：醫療法規過時，台灣下一座護國神山 「智慧醫療」將遇到哪些挑戰？｜2021客座總編輯系列影音#2。
¹⁵ 衛生福利部。專科醫師核准給證人數。
