在風濕病領域，要說哪一個藥物名稱翻譯的最為傳神的話，莫過於「滅殺除癌錠」。「滅殺除癌」的名稱來自於英文「methotrexate」的音譯，顧名思義，這個藥物原來就是作為癌症藥物使用。Methotrexate通常簡寫為「MTX」，其歷史最早可追溯到西元1940年代，當時美國氰胺公司 （American Cyanamid Company）的印度裔化學家Yellapragada Subbarow等人首次從肝臟中分離出葉酸（folic acid），並且成功以人工方式來合成不同型式的葉酸。沒過多久，波士頓兒童醫院的病理學家Sydney Farber等人在一次失敗的人體試驗當中發現葉酸的活性衍生物對於癌細胞的生長可能具有促進作用。Farber猜想，假使葉酸的活性衍生物有利於癌細胞生長，那麼或許可以利用減少人體葉酸合成的方式，來達到抑制癌細胞生長的效果。於是，在Farber的請求下，Subbarow合成了兩種類似且都具有抑制葉酸合成作用的化合物胺基蝶呤（aminopterin）與胺甲蝶呤（amethopterin，後來改名為MTX）。Farber的推測最終獲得了證實，在1948年，Farber等人將胺基蝶呤用於治療兒童白血病的成功經驗發表在《新英格蘭醫學期刊》。由於胺基蝶呤化學結構不穩定且合成較為困難，後來結構穩定且易於合成的MTX便取代胺基蝶呤在癌症化療的角色。
由於葉酸是細胞分裂過程所必需的原料，對於癌細胞這種快速分裂的細胞，MTX可透過減少葉酸的合成而使癌細胞的分裂受阻，達到抑制腫瘤生長的效果。在1950年代，當時的見解認為自體免疫風濕疾病是一種「組織的反應（tissue reactivity）」，並且牽涉到表皮細胞、間質（mesenchymal）細胞等細胞的過度增生。對於美國紐約州立大學臨床醫學副教授Richard Gubner來說，自體免疫風濕疾病與癌症存在著某種程度的相似性，而MTX用在自體免疫風濕疾病的嘗試也正是由他所開始。西元1951年，Gubner在正式發表的研究報告中分享了他將MTX用於治療乾癬、紅斑性狼瘡、異位性皮膚炎，以及類風濕性關節炎患者的成功經驗。只是在當時，由於「美國仙丹」——類固醇（當時稱為化合物E）才剛問世不久，再加上類固醇對於改善類風濕性關節炎的神奇效果，Gubner的研究報告並未受到醫學界重視，甚至被視為某種「異端邪說」。直到1967年，美國風濕科醫師Rex Todd Hoffmeister首度有系統的使用MTX來治療類風濕性關節炎患者。當用於治療自體免疫風濕疾病時，MTX的劑量會比用於癌症治療時來得低許多，大約是千分之一至百分之一。現在，低劑量MTX已經成為類風濕性關節炎的標準首選治療，而一週一次的藥物使用方式正是由Hoffmeister所發明。
口腔潰瘍、腸胃不適、肝功能異常、白血球減少等MTX潛在副作用的發生都可以用其抑制細胞分裂的作用來解釋。Hoffmeister在1983年發表的研究報告中指出，MTX在血中殘留的時間長短與副作用是否發生有關，這也是為什麼MTX不像一般藥物那樣每天使用的原因。根據Freeman-Narrod等人的研究報告，在每週一次15毫克MTX的使用之下，無論是經由口服或是肌肉注射，大約只有半數的患者在24小時之後其血中還能檢測得到MTX。補充葉酸除了可拮抗MTX的作用外，也可能導致MTX血中濃度下降，而減少副作用發生。另一方面，雖然MTX在血液中的半衰期（指的是濃度下降一半所需要的時間）僅有4.5到10小時，但在一週一次長期規則使用的情形之下，MTX的活性代謝物可在細胞內維持穩定濃度。透過其活性代謝物來抑制嘌呤（purines）與嘧啶（pyrimidines）的合成，MTX具有抑制細胞分裂的作用。然而當MTX用在類風濕性關節炎或其他自體免疫風濕疾病時，其更重要的作用來自於細胞中腺苷 （adenosine）的製造增加，而這個部分並不會受到葉酸所拮抗，雖然補充過多的葉酸仍可能影響關節炎的治療效果。腺苷除了可以抗發炎以外，還具有擴張血管與減少動脈粥狀硬化形成的作用。統合分析指出，在類風濕性關節炎患者當中，MTX的使用與心血管疾病的減少有關，其風險可下降20%。
為了驗證腺苷的製造增加是否為MTX在治療類風濕性關節炎時的主要作用來源，美國紐約大學Montesinos等人進行了一項有趣的動物實驗。針對罹患關節炎、且接受MTX藥物控制的實驗大鼠，他們發現，當另外給予大鼠咖啡因以後，會抵消掉MTX的作用。由於咖啡因是一種非選擇性（nonselective）的「腺苷受體抑制劑（adenosine receptor antagonist）」，Montesinos等人認為實驗結果可證明在大鼠，MTX的主要作用來自於腺苷的製造增加。以色列夏里茲迪克醫學中心Nesher等人的研究則發現，在接受MTX治療的類風濕性關節炎患者當中，每日平均咖啡因攝取量超過180毫克的組別其關節疼痛與晨間僵硬的改善會比咖啡因攝取量低於120毫克的組別較不明顯，雖然在觸痛關節數、腫脹關節數、發炎指數（ESR）等關節炎評估指標方面並未顯出差異。但在美國布萊根婦女醫院Benito-Garcia等人的研究報告中，咖啡因的攝取量與關節炎疾病活動度之間並未具有顯著關聯，雖然在每日平均咖啡因攝取量超過105毫克的類風濕性關節炎患者中有較高的比例無法達到低疾病活動度（DAS28<3.2）。因此，雖然類風濕性關節炎患者並不需要完全避免咖啡因的攝取，但最好還是要有所節制。另一方面，由於腺苷在大腦的作用與促進睡眠有關，患者有可能在服用MTX當天感到較為疲倦。如果發生這種情形，或許可以將服用MTX的時間挪到每週六或週日。
即使到了現在，MTX依然是治療類風濕性關節炎最重要、最基本的藥物。統合分析指出，針對未曾接受MTX治療的類風濕性關節炎患者，使用MTX在ACR50達成率、健康評估問卷（HAQ）、DAS緩解（remission）達成率等關節炎評估指標與單獨使用TNF抑制劑並未顯示出差異。而當MTX與傳統抗風濕病藥物（sulfasalazine/hydroxychloroquine）、生物製劑，或是Janus激酶抑制劑（tofacitinib）合併使用時皆可以達到類似的ACR50達成率（56-67%），並且優於單獨使用MTX（ACR50達成率41%）。北歐跨國隨機分派研究指出，對於發病一年以內且從未接受治療的類風濕性關節炎患者，與使用MTX合併TNF抑制劑（certolizumab pegol）或是MTX合併IL-6抑制劑（tocilizumab）相比，積極傳統治療（active conventional treatment，定義為MTX合併短期口服類固醇、或是MTX合併sulfasalazine/hydroxychloroquine/關節內類固醇注射）在24週後患者的CDAI緩解達成率與前兩種治療方法並未顯示出差異，並且皆可達到40%以上。然而接受MTX合併tocilizumab治療的患者會比接受積極傳統治療的患者出現較多的嚴重不良反應，例如感染、肝功能異常、白血球低下。當研究進行到48週以後，接受積極傳統治療的患者其CDAI緩解達成率則比24週時略有下降，為39.2%；相反的，使用certolizumab pegol或tocilizumab的患者其CDAI緩解達成率則有所上升，分別是52.3%與51.9%。研究團隊認為，積極傳統治療組的CDAI緩解達成率下降可能和類固醇的停用有關。至於在延緩關節破壞的效果方面，三種治療方式之間則未有明顯差異。依據最新版（2022年版）的歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）的治療建議，在沒有禁忌症的情況下，以MTX為基本的傳統抗風濕病藥物治療仍是類風濕性關節炎第一線治療首選；當傳統抗風濕病藥物無法達到治療目標時，則建議使用生物製劑、或是在適當風險評估後考慮使用Janus激酶抑制劑。MTX在類風濕性關節炎的治療地位至今仍未被其他藥物所取代。
註：雖然MTX原本是化療用藥，但用於治療類風濕性關節炎等自體免疫疾病時所使用的低劑量卻沒有「滅殺除癌」的作用。在2021年，滅殺除癌錠改名為「滅殺除炎錠」，也許更貼切低劑量MTX在自體免疫疾病方面的效用。目前臺南市立醫院使用的「治善錠」為同成份藥物。
參考資料：
1. Weinblatt ME. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a quarter century of development. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2013;124:16-25.
2. Malaviya AN. Landmark papers on the discovery of methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis and other systemic inflammatory rheumatic diseases: a fascinating story. Int J Rheum Dis. 2016 Sep;19(9):844-51.
3. Farber S, Cutler EC, Hawkins JW, Harrison JH, Peirce EC 2nd, Lenz GG. The Action of Pteroylglutamic Conjugates on Man. Science. 1947 Dec 19;106(2764):619-21.
4. FARBER S, DIAMOND LK. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid. N Engl J Med. 1948 Jun 3;238(23):787-93.
5. Gubner R. Therapeutic suppression of tissue reactivity. I. Comparison of the effects of cortisone and aminopterin. Am J Med Sci 1951;221:169–75.
6. Gubner R, August S, Ginsberg V. Therapeutic suppression of tissue reactivity. II. Effect of aminopterin in rheumatoid arthritis and psoriasis. Am J Med Sci 1951;221:176–82.
7. Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effects of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone: Compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis (Preliminary report). Proc Staff Meet Mayo Clin 1949;24:181–97.
8. Hoffmeister RT. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: 15 years experience. Am J Med. 1983 Dec 30;75(6A):69-73.
9. Freeman-Narrod M, Gerstley BJ, Engstrom PF, Bornstein RS. Comparison of serum concentrations of methotrexate after various routes of administration. Cancer. 1975 Nov;36(5):1619-24.
10. Morgan SL, Baggott JE. Folate supplementation during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2010 Sep-Oct;28(5 Suppl 61):S102-9.
11. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, Ortiz Z, Katchamart W, Rader T, Bombardier C, Wells GA, Tugwell P. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;2013(5):CD000951.
12. Inoue K, Yuasa H. Molecular basis for pharmacokinetics and pharmacodynamics of methotrexate in rheumatoid arthritis therapy. Drug Metab Pharmacokinet. 2014;29(1):12-9.
13. Cronstein BN, Aune TM. Methotrexate and its mechanisms of action in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020 Mar;16(3):145-154.
14. Sun KJ, Liu LL, Hu JH, Chen YY, Xu DY. Methotrexate can prevent cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: An updated meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2021 Feb 19;100(7):e24579.
15. Montesinos MC, Yap JS, Desai A, Posadas I, McCrary CT, Cronstein BN. Reversal of the antiinflammatory effects of methotrexate by the nonselective adenosine receptor antagonists theophylline and caffeine: evidence that the antiinflammatory effects of methotrexate are mediated via multiple adenosine receptors in rat adjuvant arthritis. Arthritis Rheum. 2000 Mar;43(3):656-63.
16. Nesher G, Mates M, Zevin S. Effect of caffeine consumption on efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003 Feb;48(2):571-2.
17. Benito-Garcia E, Heller JE, Chibnik LB, Maher NE, Matthews HM, Bilics JA, Weinblatt ME, Shadick NA. Dietary caffeine intake does not affect methotrexate efficacy in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2006 Jul;33(7):1275-81.
18. Singh JA, Hossain A, Mudano AS, Tanjong Ghogomu E, Suarez-Almazor ME, Buchbinder R, Maxwell LJ, Tugwell P, Wells GA. Biologics or tofacitinib for people with rheumatoid arthritis naive to methotrexate: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 May 8;5(5):CD012657.
19. Hazlewood GS, Barnabe C, Tomlinson G, Marshall D, Devoe DJ, Bombardier C. Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Aug 29;2016(8):CD010227.
20. Hetland ML, Haavardsholm EA, Rudin A, Nordström D, Nurmohamed M, Gudbjornsson B, Lampa J, Hørslev-Petersen K, Uhlig T, Grondal G, Østergaard M, Heiberg MS, Twisk J, Lend K, Krabbe S, Hyldstrup LH, Lindqvist J, Hultgård Ekwall AK, Grøn KL, Kapetanovic M, Faustini F, Tuompo R, Lorenzen T, Cagnotto G, Baecklund E, Hendricks O, Vedder D, Sokka-Isler T, Husmark T, Ljoså MA, Brodin E, Ellingsen T, Söderbergh A, Rizk M, Olsson ÅR, Larsson P, Uhrenholt L, Just SA, Stevens DJ, Laurberg TB, Bakland G, Olsen IC, van Vollenhoven R; NORD-STAR study group. Active conventional treatment and three different biological treatments in early rheumatoid arthritis: phase IV investigator initiated, randomised, observer blinded clinical trial. BMJ. 2020 Dec 2;371:m4328.
21. Lend K, Koopman FA, Lampa J, Jansen G, Hetland ML, Uhlig T, Nordström D, Nurmohamed M, Gudbjornsson B, Rudin A, Østergaard M, Heiberg MS, Sokka-Isler T, Hørslev-Petersen K, Haavardsholm EA, Grondal G, Twisk JWR, van Vollenhoven R. Methotrexate Safety and Efficacy in Combination Therapies in Patients With Early Rheumatoid Arthritis: A Post Hoc Analysis of a Randomized Controlled Trial. Arthritis Rheumatol. 2024 Mar;76(3):363-376.
22. Østergaard M, van Vollenhoven RF, Rudin A, Hetland ML, Heiberg MS, Nordström DC, Nurmohamed MT, Gudbjornsson B, Ørnbjerg LM, Bøyesen P, Lend K, Hørslev-Petersen K, Uhlig T, Sokka T, Grondal G, Krabbe S, Lindqvist J, Gjertsson I, Glinatsi D, Kapetanovic MC, Aga AB, Faustini F, Parmanne P, Lorenzen T, Giovanni C, Back J, Hendricks O, Vedder D, Rannio T, Grenholm E, Ljoså MK, Brodin E, Lindegaard H, Söderbergh A, Rizk M, Kastbom A, Larsson P, Uhrenholt L, Just SA, Stevens DJ, Bay Laurbjerg T, Bakland G, Olsen IC, Haavardsholm EA, Lampa J; NORD-STAR study group. Certolizumab pegol, abatacept, tocilizumab or active conventional treatment in early rheumatoid arthritis: 48-week clinical and radiographic results of the investigator-initiated randomised controlled NORD-STAR trial. Ann Rheum Dis. 2023 Oct;82(10):1286-1295.
23. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, Caporali R, Edwards CJ, Hyrich KL, Pope JE, de Souza S, Stamm TA, Takeuchi T, Verschueren P, Winthrop KL, Balsa A, Bathon JM, Buch MH, Burmester GR, Buttgereit F, Cardiel MH, Chatzidionysiou K, Codreanu C, Cutolo M, den Broeder AA, El Aoufy K, Finckh A, Fonseca JE, Gottenberg JE, Haavardsholm EA, Iagnocco A, Lauper K, Li Z, McInnes IB, Mysler EF, Nash P, Poor G, Ristic GG, Rivellese F, Rubbert-Roth A, Schulze-Koops H, Stoilov N, Strangfeld A, van der Helm-van Mil A, van Duuren E, Vliet Vlieland TPM, Westhovens R, van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18. doi: 10.1136/ard-2022-223356. Epub 2022 Nov 10. Erratum in: Ann Rheum Dis. 2023 Mar;82(3):e76.
