中學生交報告９：探討曲妥珠單抗（Trastuzumab）對HER2陽性乳癌之療效

壹、前言

一、研究動機

根據衛生署最新報告顯示，台灣乳癌是青壯年女性癌症發生率第一名。其中約有25%～30%的乳癌患者稱為HER2（HER2-positive breast cancer），因其陽性乳癌的癌細胞中擁有大量的HER2基因產物，此類乳癌病患較一般乳癌病患更容易讓癌症復發、轉移率也較其他患者高，這使得治療更加困難。目前醫治乳癌的傳統療法有化學治療、手術、放射線治療等，由於使用傳統療法醫治HER2陽性乳癌會導致過多的副作用產生，因此我們想研究副作用較少的標靶藥物對HER2陽性乳癌的療效。

二、研究目的

（一）介紹HER2陽性乳癌的概念

（二）介紹標靶藥物帕妥珠單抗（Trastuzumab）在HER2陽性乳癌中的作用機制

三、研究方法

利用查詢網路資料及閱讀論文文獻，並加以分析、統整，來研究HER2陽性乳癌與標靶藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）對HER陽性乳癌臨床上的療效，最終得出結論。

四、研究架構

圖一：研究架構圖

（圖一資料來源：作者自行繪製）

貳、正文

一、HER2陽性乳癌

（一）第二型人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor 2）

HER2是人類第二型表皮生長因子接受蛋白，是一種表皮生長因子受體（EGFR/ErbB），與細胞間傳遞傳生長的訊息及細胞分裂有關。在正常細胞裡面，只會在細胞表面製造少量的HER2接受蛋白。但是在細胞癌化下，可能在細胞膜上有大量HER2接受蛋白，大約是正常細胞中的200倍，HER2接受蛋白會穿過細胞膜，將信傳遞到內部，其中有絲分裂原（EGF）的信號傳導化合物會到達細胞膜，與HER受體結合，形成蛋白質二聚體，活化HER受體。之後，細胞內產生了一些化學反應，使該細胞接受到大量表皮生長因子的訊息，這結果會導致細胞過度的生長與分裂。這些途徑上的信號促進細胞增殖和血管生長。

圖二：細胞內HER2過度表現的狀況

（圖二資料來源：取自www.cth.org.tw/plan/Hematology%20and%20Oncology/01/Herceptin.pptx）

（二）依據荷爾蒙受體及基因來區分乳癌

若依照荷爾蒙受體及基因來區分乳癌的話，可分為四大類。

1. 荷爾蒙受體陰性，HER2陽性之HER2過度表現型

2. 荷爾蒙受體陽性，HER2陽性之管狀B型

3. 荷爾蒙受體陽性，HER2陰性之管狀A型

4. 荷爾蒙受體陰性，HER2陰性之三陰性乳癌

（三）HER2陽性乳癌

大約有20%～30%的轉移性乳癌患者會是HER2陽性。而HER2陽性乳癌是生物行為較惡性的癌症，因為HER2受體的過度表現會使得癌症具有較高的攻擊性與侵略性，也會讓癌症對部分治療藥物具有抗藥性，並且具有更高的轉移性。因此若使用傳統的手術或化學治療，癌細胞仍然有很高的機率會轉移和復發，但若使用專攻HER2受體的標靶藥物，便可以以更高的效率消滅癌細胞。

二、標把藥物曲妥珠單抗

曲妥珠單抗（學名Trastuzumab，商品名Herceptin®），在台灣稱做賀癌平，主要治療乳腺癌和胃癌，為單克隆抗體（Monoclonal antibody），在一線治療通常與化療藥物一起使用，二、三線療程也可與其他療法合併治療，透過靜脈注射或者是皮下注射進入人體，對人類第二型表皮生長因子接受蛋白有專一性，通常在早期HER2陽性乳腺癌作用才比較明顯。

圖三 : Herceptin標把藥物示意

（圖三資料來源：Thailand Medical News（2019）

取自https://www.thailandmedical.news）

（一）作用模式

曲妥珠單抗的運作原理是將自身附著於乳腺癌細胞表面的HER2受體，避免表皮生長因子（Epidermal Growth Factor, EGF）與HER2結合，產生二聚體之後自體磷酸化（圖三），阻止其傳送生長信號給細胞核，因此細胞在細胞週期的G1期會停滯，減少增殖，並且抑制血管生成。賀癌平除阻斷HER2受體外，還可以透過接合免疫細胞，提醒免疫系統破壞其所附著的癌細胞。曲妥珠單抗通過阻斷信號，可以讓癌細胞的生長速度度降低，阻止擴散到其他範圍，同時限制對健康細胞的損害。

圖四 : 曲妥珠單抗於HER2作用示意

（圖四資料來源 : Stephen Fogg (2019) , HER2+Breast Cancer）

（二）療效

在治療早期的HER2陽性乳癌中，曲妥珠單抗搭配化療藥物的療效非常好，可以大幅度降低患者轉移及復發的機率；而癌症到了晚期，也就是轉移性HER2陽性乳線癌時，曲妥珠單抗可和其他標把藥物和化療藥物混用，能有效的延長患者的生命，生存率高於轉移性HER2陰性乳腺癌和三陰性乳腺癌。雖然目前沒有非常精確的作用機制，臨床上患者治療完的狀況良好，在一線、二線和三線以上治療，為首選的藥物，而一線治療最廣為使用，通常會搭配化療藥物­-紫杉醇(Paclitaxel ,PTX），是治療早期HER2陽性乳癌最有效的組合。

（三）副作用

通常在第一次給藥，患者會有較劇烈了反應，會依病患情形調整藥劑用量，身體反應會隨著用藥次數增加而減輕，常見的副作用包括發燒、咳嗽、失眠、頭痛、呼吸困難和皮疹等，如果在懷孕期間使用，也可能會對嬰兒造成傷害。曲妥珠單抗最嚴重的併發症是它對心臟的影響和嚴重過敏，但隨著醫療進步，發生率明顯降低，約為2%-5%左右，大多發生充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF），而有心臟疾病的人發生率會在更高，約為10%，導致心肌炎（Inflammatory Cardiomyopathy）的風險增加。在曲妥珠單抗治療期間，通常採用放射性核素血管造影（Multigated Blood Pool Analysis, MUGA）掃描或超聲心動圖（Echocardiography）進行徹底的心臟評估。

三、與紫杉醇聯合治療

圖五：Paclitaxel的化學結構式

（圖五資料來源 : 取自https://www.sigmaaldrich.com）

(一) 紫杉醇介紹

紫杉醇（Paclitaxel），化學式C47H51NO14，是一種從太平洋紫杉中分離的化療藥物，屬紫杉烷（Taxane）類藥物，為靜脈注射藥物，最早是被用來治療轉移性乳癌，但也可用來治療多種癌症，HER2陽性乳癌也在其中之一，常見的副作用包括嘔吐、腹瀉、掉髮，嚴重如骨髓抑制（Bone marrow suppression）。在作用機制方面，紫杉醇會進入細胞並與微管表面的b-微管蛋白結合，染色體分離，控制染色體的分離，讓微管網絡保持穩定，而細胞週期停滯在G2 / M期，因此導致細胞凋亡。不同於曲妥珠單抗的是，紫杉醇會殺死癌細胞和正常細胞，而曲妥珠單抗只會殺死癌細胞。

(二) 與紫杉醇聯合治療之研究方式

期刊所設計的研究主要以腫瘤大小小於3釐米且淋巴結為陰性

（node-negative）的患者為研究對象。而學者在研究中將曲妥珠單抗與紫杉醇合併治療病患。針對曲妥珠單抗的給藥，第一天是以每公斤4毫克的劑量作靜脈注射，接著每週以每公斤2毫克的劑量作靜脈注射，總共施打12劑。而針對紫杉醇的給藥，是每週以每平方公尺的身體表面積80毫克作靜脈注射，持續12週。當12週的療程結束後，病患可以選擇繼續每週以每公斤2毫克的劑量或是每3週以每公斤6毫克的劑量之曲妥珠單抗作靜脈注射，持續40週來完成一整年的療程。此外，在療程開始後12週、半年以及一年，會分別評估患者的左心室之射血分數（Ejection fraction,EF）用來判斷患者是否應繼續研究療程。最終，研究者主要將依照侵入性疾病（包含復發）的事件數以及死亡的數量來量測此研究的功效。

(三) 與紫杉醇聯合治療之療效

圖六：曲妥珠單抗與紫杉醇聯合治療HER2乳腺癌依據不同因素分類的生存率（圖六資料來源: Sara M.Tolaney 2015年1月8日

取自https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1406281）

由學者Tolaney的研究中（圖六），可以看出曲妥珠單抗與紫杉醇聯合治療，對HER2乳腺癌患者的無病存活率（disease-free survival, DFS），在36個月內，比率為99.2%，非常接近100%，也就是說臨床實驗者在接受完整療程後，大多數人都存活且復發率低；而到了48個月到60個月中，DFS還是維持在97%附近，和前者相差不大。但接近72個月時，DFS降到85%，只有15%左右的人有不良症狀，總體來說效果良好。針對接受完整療程後，沒有因為乳腺癌致死的患者的DFS做分析（單純計算因乳腺癌而致死的病患，亦即排除因轉移或其他因素導致死亡的案例），存活比率相當高，維持在100%附近，表示此聯合療效對乳腺癌本身有高度的控制性。此外，藥物對小腫瘤患者的療效在初期比大腫瘤患者還來的好，這樣的狀況維持了5年，然而五年之後小腫瘤患者的DFS下降到80%，大腫瘤患者的DFS則沒什麼改變，我們可以推知小腫瘤患者在HER2乳腺癌前期適用此療法，但HER2乳腺癌後期可能要換其他療法；還有另外一種可能是實驗人數少造成的誤差。最後，區分HER2陽性和陰性患者DFS的差別，兩者的DFS在6年內都很接近，表示兩種藥物對HER2蛋白受體有良好的療效，能夠妥善延長HER2乳腺癌患者的生命。

四、困境與展望

（一）目前困境

根據衛生福利部的資料，若早期乳癌患者使用曲妥珠單抗（賀癌平）持續治療一年，便需要花費大約80萬元的藥費。如此昂貴的藥價會使得一般家庭難以負擔。另外，曲妥珠單抗具有一些副作用，其中對於心臟功能的影響是最嚴重的。而由於曲妥珠單抗可能會導致患者心臟衰竭，因此在治療期間便需要定期掃描心臟，以確保心臟功能是否正常。

（二）未來展望

羅氏藥廠所製的曲妥珠單抗(Herceptin®)，為市面上最常用於治療HER2陽性乳腺癌的藥物，因為擁有專利，羅氏主導藥物市場，難有藥廠與其競爭。由於2014年Herceptin®的專利已經過期，有許多藥廠想研發Herceptin®的生物仿製藥，像是安進和愛力根藥廠所推出的KANJINTI® 仿製藥，已經獲得歐盟和美國食藥管理局批准，台灣也已引進，根據臨床資料，療效和副作用跟 Herceptin®相比差異小，價格也更便宜；此外，羅氏藥廠也推出一款Herceptin®和化療藥物DM1的複合體，賀癌寧（T-DM1,Kadcyla），是HER2陽性乳腺癌二、三線治療的首選藥物，副作用比曲妥珠單抗和紫杉醇還要小，缺點是價格太高且健保沒有給付。

藥物的療效好，又從外國進口，難免價格會提高，希望台灣可以研發Herceptin®仿製藥，已降低治療乳癌的費用，並且補助生醫公司發展新藥物，使更多人能夠接受標把藥物治療不再受限於龐大的醫療支出。

參、結論

在醫療界，同一個疾病有許多不同的療法，也會有不同的藥物，在HER2陽性乳腺癌的資料中，我們選擇了標靶藥物中的曲妥珠單抗作為研究主題，根據正文內容，曲妥珠單抗的副作用有一定的危險，尤其對部分人心臟的衝擊，然而，他的療效可達普遍水平以上，延長HER2陽性乳癌患者的生存率。醫學並不是科學，沒有100%的正確率，只有最有效的處理方式，希望未來的標靶藥物可以更成熟，穩定性更好，而且副作用減低，控制癌症，與他相安無事的生活，期待有新的研究報告帶給我們答案。

肆、引註資料

Anna Maria Barbuti ,& Zhe-Sheng Chen. (2015). Paclitaxel Through the Ages of Anticancer Therapy: Exploring Its Role in Chemoresistance and Radiation Therapy, MDPI, 7(4), Retrieved January 13, 2021, from https://www.mdpi.com/2072-6694/7/4/897/htm#

Breast Cancer - Metastatic: Types of Treatment(2019)

https://www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/types-treatment

Sara M.Tolaney. (2015). Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab for Node-Negative, HER2-Positive Breast Cancer, N Engl J Med, 372, 134-141.

Trastuzumab Wikipedia

https://en.wikipedia.org/wiki/Trastuzumab#History

張源清。談HER2陽性乳癌治療的進展。2021年2月19日，取自https://www.canceraway.org.tw/page.asp?IDno=1131

張雅惠（2021）。認識乳癌：乳癌風險、成因、症狀與預防。2021年2月24日，取自

https://helloyishi.com.tw/cancer/breast-cancer/all-you-need-to-know-about-breast-cancer/#gref

閔芳駒。面對HER2型乳癌認識它 打敗它。2021年2月24日，取自https://www.canceraway.org.tw/page.asp?IDno=950

蘇振賢（2017）。乳癌的HER2與標靶治療。2021年2月24日，取自

https://www.jah.org.tw/form/index-1.asp?m=3&m1=8&m2=363&gp=361&id=1354

耕莘醫院。轉移性HER2陽性乳癌傳統標靶治療。2021年2月24日，取自

www.cth.org.tw/plan/Hematology%20and%20Oncology/01/Herceptin.pptx

衛生福利部（2009）。標靶藥物「賀癌平」用於早期乳癌將列入健保給付。2021年3月12日，取自https://www.mohw.gov.tw/cp-3162-26971-1.h