藥廠在將新藥品投入商業量產前，必須執行一項至關重要的步驟：製程確效 (Process Validation)。簡單來說，製程確效就是一項科學證明，證明藥品製程在預期的操作範圍內，能 持續且穩定 地生產出符合品質標準的藥品。
在製程確效中，有一個常被討論的細節：用於製程確效批 (通常為連續三批) 是否必須使用不同批號的原料藥 (API)？ 這篇文章將帶您了解監管機構的核心精神和業界的標準做法。
一、法規的「原則」：穩健性 (Robustness) 是核心
無論是美國 FDA、歐盟的 PIC/S 還是國際醫藥品協和會 (ICH)，所有主要監管機構的法規和指南都沒有寫下：「必須使用三批不同的 API」這樣的硬性數字規定。
但他們都建立了一個 絕對必須遵循的原則：
製程確效必須涵蓋所有「預期的變異性 (Expected Variability)」。
藥品製造的變異性來源有很多，包括：設備、操作員、環境條件，但其中最關鍵的變異來源就是 起始物料 (原料藥和輔料)。
💡 監管機構的思維：
- FDA 要求製程設計時必須考慮由「不同組份批次 (different component lots)」帶來的變異性。
- PIC/S Annex 15 要求確效批次數量應 足以代表 正常商業製造的 變化範圍。
這意味著，如果你只使用 單一批號 的原料藥來進行確效，你就無法證明當未來商業生產中 API 批次特性出現正常波動 (例如：含量從 99.0% 變成 100.5%) 時，製程仍能保持穩定。您的製程將被視為缺乏 穩健性 (Robustness)。
二、業界的「實務」：為什麼是三個不同批號？
既然法規沒有強制規定數字，為什麼製藥業普遍將「三個確效批次使用三個不同 API 批號」視為黃金標準？
- 最大化科學證據： 在三個獨立批次中，分別使用三個不同來源、不同製造時間或特性(如接近規格高、中、低限) 的 API，能最大程度地 挑戰 製程。這是證明製程穩健性的最有力科學證據。
- 滿足稽核期望： 在監管機構的稽核中，稽查員會根據製程的複雜性和原料風險，嚴格審查確效數據是否充分涵蓋變異性。三個不同 API 批號 是最快證明「我們已經考慮到原料變異」的方法。
- 統計信心： 連續三批成功的確效批次，已被行業廣泛接受為建立製程穩定性的最低統計基礎。讓這三批數據涵蓋不同的輸入變異，能增加結論的科學信心。
三、製程確效中的「混批」爭議
那麼，如果原料藥批次不夠，可否將不同批次的 API 「混合 (Blending)」用於確效批次？
- 結論： 在製程確效階段 (PPQ)，極不建議 對關鍵原料進行混批。
- 衝突點： 混批的動作會使不同 API 批次間的 變異性被抹平，從而導致用於確效批次的原料呈現出單一、平均的特性。這樣一來，確效批次的結果就無法反映當單一 API 批次出現正常波動時，製程是否仍能控制品質。
簡而言之，製程確效就是要測試製程的 抗變異能力，而混批則破壞了這種變異的測試環境。
結語
製藥業的法規往往是 原則導向 (Principle-Based)，而非 細節導向 (Detail-Based)。雖然法規沒有強制規定確效要用三批不同 API，但它要求證明製程的穩健性。因此，「三批確效使用三個不同 API 批號」是業界為滿足法規「涵蓋變異性」的原則要求，所採用的 最嚴謹、最科學、最標準的實務操作。這一切都是為了最終確保市面上藥品的品質和安全性。
