為了拯救世界！美國連續創業家與三位醫師研究新冠肺炎早期治療藥物的故事

這是個漫長的故事，我先說重點。這位科技業的連續創業家在新冠肺炎疫情蔓延到美國後，以他的慈善基金贊助「老藥新用、儘速找出早期治療新冠肺炎藥方」的研究。三位醫師貢獻兩個高品質的研究，發現早期給予憂鬱症藥物fluvoxamine，可以大幅降低新冠肺炎患者的重病率、住院率與死亡率。

他贊助的研究之外，法國研究人員則發現，住院前兩天服用目前常見抗憂鬱藥物的病人，後續重症率、死亡率會顯著降低。不過現在最受矚目的是還是fluvoxamine，在治療新冠肺炎受期待的老藥裡排第一名。

台灣疫情爆發，北部的醫院醫療接近崩潰，許多人莫名地進加護病房、或在家裡猝死，死亡人數逐日增加。「老藥新用」，可以拯救原本可能死亡的生命嗎？

同樣的災難或死亡，在美國早就發生、規模比台灣大，死亡人數已經逼近六十萬。創業家大聲呼喊，我贊助發現這藥物的療效，為什麼FDA不同意列入治療指引？如果這藥物真的有效，我們可以挽回以萬計數的人命，如果大規模使用後發現效果不好，我們也沒什麼損失。這藥物很便宜，而且對絕大多數人來說副作用輕微。

大規模研究兵分三路正在進行中，包括FDA認可的國家級phase 3研究。創業家不斷吶喊，在四月、五月成為登上美國主流媒體的話題。美國FDA堅持要完成大型研究，是因為過去累積許多慘痛經驗----例如前總統川普力挺的瘧疾藥必賴克廔(hydroxychloroquine)，「老藥新用」就無法通過大型研究的檢驗。

FDA錯了嗎？還是創業家太偏執？我關心的是，台灣有人在追蹤這議題嗎？這個在台灣已經有許多人服用過的老藥，是否可以在病人「知情同意」的情況下，開立給可能感染或已感染新冠肺炎的無症狀或輕症病患？

知情同意、醫病共享決策的前提是，醫病都要有充足的資訊。所以且讓我娓娓道來，讓大家從頭了解，為什麼會有這創業家，他又做了什麼事情。

創業家名叫史蒂夫•基爾什(Steve Kirsch)，可以臭屁的事蹟一籮筐。他是麻省理工學院畢業的科技天才，發明光學滑鼠，創辦M10網路金融公司，是早期網路搜尋引擎Infoseek的創辦人之一（最後高價賣給迪士尼）。

他的軼事裡最傳奇的是：十二歲時潛入網際網路先驅、制定TCP/IP協定的溫特•瑟夫(Vint Cerf)在加州大學洛杉磯分校(UCLA)的辦公室，問他問題。最後他的熱情打動瑟夫，讓年輕的基爾什留在他身邊做研究。

就是這種停不住的熱情，讓基爾什創辦CETF，Covid-19 Early Treatment Fund，想促成老藥新用。老藥第一個好處是便宜，第二個是好處是不需要新藥上市那些繁瑣費時的程序。即使沒有列入臨床指引或適應症，醫師在經過病人知情同意後，還是可以開立給病人。不過，在美國這習慣興訟的國家，醫師開立「標示外使用」(off-label use)的藥物，「知情同意」必須說得很清楚明白，否則會有很高的法律風險。

基爾什另一特殊處，是他罹患重病。他在二〇〇〇年之前就擁有鉅金，創辦基爾什基金會(Kirsch Foundation)，最初目標是改善加州的空氣、教育、改革美國政治體制、治療重大疾病、以及拯救世界。二〇〇七年，他被診斷罹患一種罕見的血癌，華氏巨蛋白球血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)。原本這疾病診斷後平均只能存活五年，基爾什認為正是他贊助這疾病的研究，讓他的壽命可以延長。這罹病經驗，讓他的基金會從此聚焦在醫學研究。

二〇二〇年三月第三周，基爾什發現新冠肺炎的疫情不妙。他開始找曾經贊助過的科學家朋友長談，再由他們介紹傳染病專家。專家們說，老藥新用是結束大流行最便宜也最快的方法。於是他拿五百萬美金出來，創辦CETF。

今年四月初，美國哥倫比亞廣播公司(CBS)知名的電視新聞雜誌節目《六十分鐘》為研究fluvoxamine的醫師科學家們製作專題。在節目裡先介紹「金門球場(Golden Gate Fields)染疫案」。這其實是跑馬場，位於加州柏克萊，有1200隻純種馬，500位照顧牠們的專業人員。疫情之後，看臺都清空了，但比賽依舊進行。二〇二〇年十一月，新冠肺炎疫情在附近有許多工人居住的地方爆發。

來自南非、哈佛大學畢業的大衛•謝夫特(David Seftel)醫師，負責照顧這地區工人與他們的家庭超過二十年。一開始金門球場群聚發現四位確診者，因為附近有個社區，衛生局決定普篩，結果發現竟然有超過200位陽性確診者。謝夫特醫師感到震驚、沮喪。

他長期照顧的這些家庭，大部分是拉丁裔，必須非常努力實幹才能度日。他們不可能悠閒地「在家工作」、「在Zoom上遠距工作」。他們每天都需要外出工作才有收入，所以染病率非常高。

謝夫特醫師尋思，有什麼可以早期治療新冠肺炎的方法？少數FDA審查通過的藥物，是用在重症病人，而且必須到醫院靜脈注射。他了解狀況，知道如果他沒有採取什麼行動，這些鄉親注定有一些會死亡、有一些會留下終身後遺症。他明白，重大的災難正在成形，他不忍心見到。

謝夫特醫師有限的選擇之一，就是照他剛聽到的小道消息，嘗試fluvoxamine。這要從八個月前說起。一位兒童青少年精神科醫師安吉拉•賴森(Angela Reiersen)染疫隔離在家，開始思索如何降低新冠肺炎的殺傷力。她找到fluvoxamine可以遏止老鼠敗血症(sepsis)的文獻。敗血症是失控的免疫反應，賴森醫師想著，這藥物是不是也可以阻斷新冠肺炎失控的免疫反應？

她寫email給艾力克•倫茨(Eric Lenze)，一位專精於「老藥新用」的華盛頓大學精神科醫師。倫茨醫師覺得可行，就跟學校申請兩萬美金的研究經費。他的雙盲隨機分派研究很嚴謹，但在疫情期間做研究的成本很高。就在他經費快用光時，他從紐約時報看到基爾什的訊息，趕快申請研究經費。

基爾什快速地簽下六萬七千美金的支票，倫茨醫師終於在八月完成152人的研究。結果非常漂亮，吃fluvoxamine的80人，統統都沒變重症。吃安慰劑的72人，有8%轉重症，造成肺部的重大傷害。

研究很快地刊登在JAMA，取得學術界的認可。但基爾什想像的事情沒有發生，沒有登上頭條新聞，醫師沒有因此開始開藥，病人沒有因此要求吃這個藥物，死亡人數持續成長，什麼都沒改變。矽谷人的創新、求變、跳躍前進，在醫療界行不通。

基爾什有些氣餒，在一個哈佛校友會討論新冠肺炎的網路研討會上講這件事情。很湊巧的，這網路研討會就是由謝夫特醫師開設。謝夫特醫師注意到倫茨醫師嚴謹的研究，最後決定嘗試讓他的病人服用15天的fluvoxamine。

這原本是治療憂鬱症、強迫症的藥物，病人不見得會願意服用。即使在良好的醫病關係底下，有65位病人服用，仍有48位拒絕，選擇服用fluvoxamine的人出現的症狀還比較多，或許因為症狀讓他們願意試藥。結果，沒有服用fluvoxamine的人，有12.5%轉重症，一人死亡。服藥的人，沒有人住院。這是統計上的顯著差異。

基爾什因此又再投入50萬美金，讓倫茨醫師執行超過一千人的大型研究。預估在今年六月，賴森寫email給倫茨的一年之後，會有初步的結果出現。一棒接一棒的接力賽，終於要走到最後。

如果你去看基爾什的「推特」，會看到他不斷抱怨他認為保守的FDA以及醫療界，推遲fluvoxamine的使用造成原本可挽回的人命喪失。他的言詞自信、挑釁，不斷下一萬美金以上的賭注，來擁護他支持的fluvoxamine。這會讓人想到特斯拉執行長伊隆•馬斯克，彷彿科技新貴就是這種偏執個性。或許就是這種偏執，讓他死命地想要證明，他可以拯救許多人類的生命。

在phase 3 研究報告揭曉前，我無法告訴你，基爾什的推論，最後是不是正確。我無法告訴你，如果現在北台灣感染新冠肺炎的高風險群，開始每天吞兩顆fluvoxamine，是不是可以大幅降低重病率、挽救醫療崩潰的人道危機。醫師有臨床裁量權，可以開立fluvoxamine給新冠肺炎輕症或無症狀病人，不過這種適應症外的使用，如果有醫療糾紛，醫師的法律風險明顯是比較高的。

但，疫苗尚未普及，未來也還有各種變種病毒會入境台灣，有沒有什麼藥物可以減緩新冠肺炎從輕症變重症？台灣人應該要關注這問題。即使這波疫情減緩，我們還是有可能要面對下波疫情，或許是來勢洶洶的印度變種病毒。

就好比美國的《六十分鐘》、《華盛頓郵報》、《洛杉磯時報》、《WIRED》，都曾報導、討論基爾什推動的老藥新用。這麼重要的資訊，台灣人民與醫療社群有知的權利。人民要先知道美國有人推動以fluvoxamine治療新冠肺炎，才有辦法納入醫療決策，跟醫師討論。類似法國學者的研究，住院前兩天曾服用特定憂鬱症用藥的病人，是否日後重症率會較低？這用台灣健保資料分析應該很快就可以得到答案。

台灣感染新冠肺炎日漸增加的死亡人數，讓我決定用兩天時間搜尋、整理這些資訊。當我們開始感到無力，基爾什的偏執或許會帶給我們新的力量。不管結果如何，從賴森醫師、倫茨醫師、謝夫特醫師，一棒接一棒為解救人類性命持續付出的努力，以及台灣醫護在醫療崩潰邊緣的犧牲奉獻，都應該銘記在我們心裡。

附註：

一、台灣現在正在力推「醫病共享決策」(shared-decision making)，美國一位流行病學專家、UCLA教授Jeffrey Klausner今年初找來二十位專家，請他們先深入了解fluvoxamine最新的研究進展後，詢問他們，在缺乏第三期研究的情況下，是否應該把「要不要使用fluvoxamine」納入醫師與感染新冠肺炎病人的「共享決策」過程裡？20位專家有11位贊成，5位反對，4位沒有意見。

二、Fluvoxamine與其他憂鬱症藥物的化學結構有個很大差別：fluvoxamine是細胞內「內質網」(endoplasmic reticulum)上的sigma-1受器的強效活化劑(strong agonist)。在動物實驗裏，活化sigma-1受器，可以抑制新型冠狀病毒的複製(replication)，調節發炎反應，理論上可以抑制威脅生命的免疫風暴(cytokine storm) 以及急性呼吸抑制。

三、為什麼其他抗憂鬱藥物若儘早使用，似乎也可以減緩新冠肺炎病情？這是因為這些抗憂鬱藥物可以降低IL-10、TNF-α、CCL-2、IL-6這四個發炎反應的重要媒介，抑制酸性鞘磷脂酶反應(acid sphingomyelinase activity)，減緩上皮細胞(epithelial cell)的感染。有學者認為，嚴重的憂鬱症就是嚴重的大腦發炎反應。我們所說的憂鬱症藥物，或許本質上就是可以抑制某些發炎反應的化學物質，只是恰好被人類用來治療憂鬱症。

四、服用fluvoxamine還是有風險的。有躁鬱症體質的人，吃了可能誘發躁症。少數人可能出現稱為QTc prolongation的心律不整。一九九九年美國的科倫拜高中槍擊事件(Columbine High School massacre)，死了十二位學生與一位老師，其中一位兇手長期服用fluvoxamine。雖然無法證明fluvoxamine跟槍擊事件有關，這還是造成「原廠藥」Luvox在美國下市，不過其他學名藥還是繼續販售。

文獻索引：

1. Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19: a randomized clinical trial.

2. Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID-19: results from an observational study.

3. Prospective Cohort of Fluvoxamine for Early Treatment of Coronavirus Disease 19.

4. Fluvoxamine: Finding a possible early treatment for COVID-19 in a 40-year-old antidepressant - 60 Minutes - CBS News

5. Optical Mouse Inventor Hunts for a Covid Cure—and May Have Found One - IEEE Spectrum

6. Existing drugs could help treat covid-19. How do we know when to use them? - The Washington Post

7. Tech Entrepreneur Crusades for SSRI as COVID Therapy | MedPage Today

8. Fluvoxamine for COVID-19? | The Medical Letter, Inc.

9. Fluvoxamine | COVID-19 Treatment Guidelines

10. https://twitter.com/stkirsch

11. Steve Kirsch: $25,000 to Anyone that Proves Fluvoxamine Needs more Data for COVID-19 Treatment

12. https://www.skirsch.io/