在如今的後疫情時代，我決定將人體對於病毒的防衛機制先來探討一下，畢竟大部分的人還是對於Covid有著一定的疑問，所以本篇將會從病毒一進入人體的第一個步驟開始剖析，也是先談到Innate Immunity才會進入到後天免疫的部分。
COVID-19圖片
在我們的身體中，各式各樣的機制都有一個觸發的機制，上一篇提到的Complement system主要是針對細菌的部分，因為細菌細胞壁的特殊性，讓我們可以很好的辨認跟處理。相反的，病毒嚴格上來說並不是生物，因為他在沒有接觸到宿主以前都沒有任何的生物機能，至此，人類的免疫系統發現病毒感染的速度遠比細菌感染慢非常多。
當病毒進入到身體之後，第一個步驟就是感染細胞，講到這邊很多人可能會很驚訝，蛤? 什麼? 我們一定要被病毒感染嗎? 答案是肯定的，所有病毒只要進入人體100%都會先進入細胞造成感染，這是因為人體所有的細胞都有被感染的可能性，所以所有的細胞都有製造一種激素Cytokine的能力，而那個Cytokine的名稱叫做Type 1 Interferons (第一型細胞干擾素) 製造的過程我會貼在下圖，有興趣的讀者們可以去研究看看。
Type 1 Interferon的製造方式，這些interferon的受器永遠都在細胞表面上，直到病毒感染後製造出來的元素會跑到表面連接在受器上
這些Type 1 Interferons中有兩個是最重要的，IFN(interferon的縮寫)α和IFN-β而這些干擾素主要有兩個作用:
- 阻撓病毒在細胞中的複製。當IFN連接到被感染細胞的受器之後，會在細胞核中啟動一系列的影響，最有影響力的是透過抑制蛋白酶，讓病毒的蛋白無法被複製，抑制病毒的傳播
- 改變細胞的受器，使被感染的細胞被免疫系統殺死。這是IFN在先天免疫佔據最重要的一個部分，凸顯表面的受器來吸引自然殺手細胞Natural Killer Cell，簡稱NK (下面會提到)，讓自己被消滅。
IFN的功用
在介紹NK之前，先來介紹另外一個細胞:漿細胞樣樹突狀細胞plasmacytoid dendritic cells，雖然他也是一種樹突狀細胞，但是跟之後會提到的Demtritic Cells有著完全不一樣的功能，這邊只要知道Plasmacytoid dendritic cells可以製造比一般細胞多將近1000倍的IFN，並且在淋巴以及血液中循環，防止病毒感染散播到全身。
Plasmacytoid Dendritic Cell
接下來講到偉大的NK cell，雖然是由淋巴細胞common Lymphoid Progenitor路徑分化而來，但其實是歸類在先天免疫當中的，是我們第一線對抗病毒感染細胞的武器，沒有之一。 (NK也是我們人體癌症/細胞增生Hyperplasia很重要的攻擊武器之一) 自然殺手細胞顧名思義，天生下來只有一個作用:殺死敵人。
Natural Killer Cells released from the bone narrow and ready to kill.
NK細胞+卡通圖
針對病毒感染，NK有兩個重要的任務:
- 殺死被病毒感染的細胞。 藉由殺死被病毒寄生的細胞的犧牲，阻止病毒複製，從而阻止其傳播到鄰近細胞。
- 維持，甚至提高發炎反應，透過釋放更多的發炎激素，讓巨噬細胞Macrophane(在講細菌感染跟後天免疫的時候會提到)釋放更強的發炎激素並且吞噬病毒。
IFN NK細胞之間在病毒感染的第一時間作用。右邊紅線T cell為後天免疫，需要訓練及學習
在沒有病毒感染的時候，大約有1億個NK在全身循環著，他們裝滿著毒藥。為了避免他們傷害健康的細胞，NK被設計必須在與細胞非常緊密的連結之下才可以釋放這些毒素，另一個防禦機制為 :他們必須連接2個以上的細胞受器才會啟動反應，不會經由一個受器就觸發。這兩個設計讓他們無法單獨啟動反應殺死健康的細胞，也加強了辨認受感染細胞的準確度。
而當NK接近感染的細胞後 (透過被IFNα&β吸引)，會有幾個步驟發生
- NK進行細胞分裂Mitosis
- 分裂後的NK細胞切換至毒殺模式effector cytotoxic NK cell
- 持續分泌訊號，如遇到健康的細胞則會略過
- 第四點比較複雜，當NK透過兩個以上的受器(例如:CR3+LFA-1)連接在細胞表面後，很多資訊會在兩個細胞之間交流，這被稱之為NK-cell Synapse，這些資訊的用處可以被理解為激活/不激活，當激活的細胞主導這些資訊，NK將會透過Apoptosis(細胞凋亡:讓細胞內部瓦解斷裂，使細胞萎縮死亡，也稱之為良性死亡；比對細胞壞死:細胞撐死並且爆開釋放出所有的細菌跟病毒)殺死細胞。 這也解釋了為什麼惡性腫瘤可以逃過NK的毒殺，因為他們會分泌不激活的訊號給NK。
NK激活的示意圖
為了吸引更多的NK細胞以及產生更多的發炎反應(對，人體除了很多發炎反應還有更多，之後會開一章詳細講發炎反應的部分)，巨噬細胞Macrophage在吞噬這些病毒之後體內會產生化學變化，釋放更多的發炎訊號，其中對NK有作用的為IL-12.IL-15 (Interleuken白細胞介素，這裡稍微提到，不細講)，他們使兩個細胞連接，Macrophage增強NK，NK也釋放IFN-γ(gamma)增強巨噬細胞的反應，形成一個正迴路，並在感染被清除之後迴路消失。
這邊很多激素都很複雜，各位讀者只要知道兩個細胞互相作用，形成正回饋互相增強即可。
對於病毒的先天免疫，最後一步為與樹突狀細胞Dendritic cell(Dc)(與上面的漿細胞樣樹突狀細胞不一樣) 互相溝通，而樹突狀細胞最大的功用在於喚醒後天免疫Adaptive Immunity，但在進入後天免疫之前，他們仍然有些事情要做! 以下為三種途徑:
- NK細胞找到樹突狀細胞，樹突狀細胞激活NK的細胞分裂，並增強殺傷能力
- (若NK細胞的數量多於樹突狀細胞，代表感染已經順利清除)NK細胞將會殺死樹突狀細胞，避免引發更強烈的免疫反應
- (若吸引的樹突狀細胞多於NK細胞，代表感染持續進行，先天免疫反應無法處理病毒感染) 這時樹突狀細胞將會在表面呈現抗原，並跑到淋巴啟動後天免疫反應。
NK遇到Dc的3種途徑
總結來說:
- 病毒進入身體之後，進入細胞開始繁殖
- 被寄生的細胞產生Type 1 IFN(αβ) 吸引免疫細胞，並阻斷細胞複製反應
- NK細胞被IFN吸引過來，轉化為Effector cytotoxic NK cell並開始殺死被寄生者
- 巨噬細胞看到感染後，參與並加強NK以及發炎反應
- NK找到樹突狀細胞加強細胞分裂並且活化
最終的病毒免疫反應則有兩種
- 病毒感染的細胞被全數殺死，NK殺死樹突狀細胞阻止後續免疫反應，被殺死的空位等待細胞修補及再生
- 病毒繼續散播，先天反應無法解決病毒，後天免疫將在活化後參與人體免疫
這一期的病毒感染不知道大家是不是還了解? 內容有一點小複雜，我已經盡量精簡並且刪去很多複雜的活化過程，希望大家都能了解!
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