前言
你聽過瘦瘦針嗎？那個傳說中只要打了就會變瘦，連世界最有錢肥宅 Elon Musk 都打過的神奇注射劑。
這一兩年來瘦瘦針的出現，讓許多對身材焦慮的人趨之若鶩，然而，瘦瘦針的爆紅卻帶來一系列的問題，供不應求影響許多糖尿病患者的正常用藥，引起人們對供應鏈的關切。本文將深入探討糖尿病產業、肥胖產業，以及丹麥的製藥公司 Novo Nordisk，透過多角度來闡述目前產業所面臨的挑戰、機遇和未來發展。因醫學產業相對較艱深，一般人也較沒概念，因此在進入公司產品介紹前，先對一些疾病做基礎的介紹。
目錄
- 糖尿病產業簡介
- 肥胖產業簡介
- 糖胖症
- Novo Nordisk 公司介紹
- 財務狀況
- 競爭分析
- 風險
- 總結
糖尿病產業簡介
糖尿病是一種慢性疾病，需要隨著時間的增長而進行強化治療。它本身並非一種可怕的疾病，可怕的是可能引發的併發症，包括眼睛黃斑部病變、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、腎臟病、腦中風和心肌梗塞等。根據資料顯示，患有糖尿病的人中，有高血壓和高血脂的比例持續增加，心臟血管風險也較高，中風的機會為一般人的 1.5 至 3 倍。
糖尿病可以分為第一型和第二型兩種。第一型糖尿病（簡稱T1D）患者的胰臟無法分泌胰島素，因此需要注射胰島素來維持身體正常功能。這種類型的糖尿病無法治癒，多發生在孩童和青少年階段，約佔整體糖尿病患者的 5% 至 10%。
第二型糖尿病（簡稱 T2D）患者的身體細胞對胰島素的反應不佳，或者胰臟分泌的胰島素不足。常見的患病因素包括遺傳、不良的生活習慣（不良飲食）、肥胖（尤其是內臟型肥胖）以及因年老而衰退的胰臟功能。其中，超過80%的 T2D 患者都存在體重過重或肥胖的情況。有多種治療方式，包括飲食調整和口服藥物控制等，只有約 20% 至 30% 的 T2D 患者需要依靠注射胰島素治療。
根據國際糖尿病聯盟（IDF）資料顯示，2000 年全年成年人口（20-79 歲）患糖尿病人數為 1.51 億（佔當時全球人口 4.6%），至 2021 年此數字已上升至 5.37 億（佔 10.5%），從中可看到盛行率的增加（男性又高於女性）。IDF 預計 2030 年患病人數持續攀升至 6.43 億（佔 11.3%）、2045 年至 7.83 億（佔 12.2%）。糖尿病患者人數不斷增加有多重因素，主要因 T2D 患者增多，T2D 患者發病率上升的關鍵因素包含城市化、人口老齡化、體力活動水平下降、超重和肥胖患病率增加等。
圖 1：各國成年糖尿病患者佔人口數比
資料來源：IDF 10th
肥胖產業簡介
根據 WHO 定義，BMI （身體質量指數）25~30 kg/m2 為過重（Overweight）；30 kg/m2 以上則是肥胖（Obese）。
根據 World Obesity Atlas 2023 年報告顯示，全球（超過五歲） 過重和肥胖（BMI >25 kg/m2）有 26.03 億人，佔人口數 38%，其中肥胖人數有 9.88 億人（佔 14%）；預計到 2035 年將增長至 40.05 億（佔 51%），其中肥胖人數為 19.14 億（佔 24%）。不同年紀和地區的肥胖率，則可參考以下根據 Global Burden of Disease Study 所繪出的圖表。整體來說，女性肥胖率會高於男性、亞洲地區會低於歐美地區與全球平均。
圖 2：全球 20 歲以上過重人口佔全人口比率
資料來源：Global Burden of Disease Study
圖 3：全球 20 歲以上肥胖人口佔全人口比率
資料來源：Global Burden of Disease Study
圖 4：全球肥胖人口增長趨勢
資料來源：Global Burden of Disease Study
美國成年（20 歲以上）肥胖的人口佔比於 2000 年已超過 30%，近幾年更是攀升至 40%。肥胖帶來的疾病相當多，為其帶來額外的醫療支出負擔，相較於無肥胖人群，平均每個肥胖人口多支出 US$1,861 醫療費用。
圖 5：美國肥胖人口增長趨勢
資料來源：NHANES
肥胖的併發症其中一項就是糖尿病，這就是前述提及有超過 80% 的 T2D 患者為體重過重和肥胖的原因，進一步衍生出「糖胖症（Diabesity）」，也就是糖尿病＋肥胖的總稱。
糖胖症
想要解決糖胖症，首先當然是減肥。減重除了能降低併發症的發生，亦有助於減緩糖尿病的症狀。減肥的方法相當多元，本文將聚焦在減重藥物上。
GLP-1 是什麼？
胰高血糖素樣肽-1（簡稱 GLP-1）是人在進食後，由腸道 L 細胞、中樞神經系統等所分泌的腸泌素（Incretin），其會根據血中葡萄糖濃度來刺激胰臟 β 細胞分泌胰島素，並抑制胰臟 α 細胞分泌升糖素來調節血糖。GLP-1 除了能參與血糖調節外，還可以作用在中樞、腸胃道等，抑制胃酸分泌、減緩腸胃道蠕動，可以增加飽腹感、減少食慾，達到控制體重的效果。
圖 6：GLP-1 作用圖
資料來源：內分泌代謝雜誌
T2D 患者大多是胰島素阻抗及 β 細胞功能障礙，造成身體細胞無法利用血液中的血糖，進一步使血糖失調，而要調控人體自動分泌 GLP-1 是非常複雜的機制，加上 GLP-1 容易被身體中的 DPP4 酵素酶分解掉（約只要幾分鐘），因此在治療 T2D 患者方面，除了直接注射胰島素外，還會使用 DPP4 抑制劑和 GLP-1 受體促效劑。
DPP4 抑制劑為口服，主要是藉由延長 GLP-1 的作用時間，使 GLP-1 更有效刺激胰島素產生，雖能減少低血糖和體重上升風險，但可能會出現鼻炎、尿道感染、噁心、腹痛等副作用，通常為二線用藥。
GLP-1 受體促效劑（GLP-1RA）為可模擬 GLP-1 作用的類似物，此分子半衰期較天然 GLP-1 更長、化學結構更加穩定，然因 GLP-1RA 為胜肽類藥物，口服容易被腸胃道的蛋白酶大量分解，因此目前大多產品都是以注射治療，口服藥物還在各國批准的初期階段（後續會延伸目前研發狀況）。因 GLP-1RA 模擬 GLP-1 效用，能增加飽腹感、減少食慾，又不會引起低血糖的副作用，也就是可以減重，同時又安全有效地減少糖化血色素（HbA1c），這些優勢讓業界加大對 GLP-1RA 的研究。
最早被批准的 GLP-1RA 治療可追溯到 2005 年，Amylin & Eli Lilly 的 Byetta 為第一個獲得美國 FDA 批准將 GLP-1RA 用於 T2D 患者治療的藥物，隨時間增加，陸續有其他廠商開發其他的 GLP-1RA，開始拉長分子半衰期、降低施打頻率，甚至有保護心血管疾病和保護腎臟等好處。
圖 7：FDA核准用於治療糖尿病的 GLP-1 RA
資料來源：Biopharma PEG
因 GLP-1RA 帶來的各種效用，業界開始關注 GLP-1RA 在糖尿病以外的應用和潛在價值，其中備受關注的就是減重。
真正推起革命性產品的是 Novo Nordisk 的 Semaglutide，於 2017 年獲得 FDA 批准用於治療 T2D 患者上市，產品名稱為 Ozempic，劑量有 0.5 mg 和 1 mg，為第三種每周服用一次的藥劑。此藥物結果顯示有相當良好的減重效果（約 4.5-6.4 kg），因此後續針對沒有糖尿病的肥胖患者（BMI > 30 以上）進行全球大規模臨床試驗（以每週一次、2.4 mg 劑量的 Semaglutide），於 2021 年 3 月發表。實驗結果顯示使用 Semaglutide 藥物的參與者平均減重 15.3%、BMI 下降 5.54；安慰組體重僅下降 2.6%、BMI 下降 0.92。此數據遠大於當時市面上的所有的減肥藥（體重約減少 5%），也是首次實現用藥物可達到堪比手術的減肥效果，除此之外，還能同時改善使用者的血糖、血壓、血脂肪等，降低心血管疾病風險。副作用包含輕度到中度噁心、腹瀉、心悸、憂鬱（約 10% 的人）、膽道發炎或膽汁淤積（發生率 2%），部分都是短期現象，會隨時間慢慢緩解（後續會延伸提這點）。
FDA 於當年 6 月批准 Novo Nordisk 的 Semaglutide 作為減肥藥*使用，為 2014 年以來首個獲得批准用於一般性肥胖或超重成人的長期體重管理藥物。
*肥胖或超重的患者至少要有一種跟體重相關的疾病，如高血壓、T2D、高膽固醇等。
圖 8：與安慰組相比，使用藥物的參與者平均減重 15.3%
資料來源：NEJM
圖 9：第 68 週九成參與者可減輕 5 公斤以上
資料來源：NEJM
開發出此藥物的企業，就是本篇這次要介紹的公司。
公司介紹
Novo Nordisk 為丹麥的全國製藥公司，成立於 1923 年，專攻糖尿病、生長激素和罕見血液疾病等，截止至 2022 年底，糖尿病相關業務佔營收 78.9%、肥胖相關業務佔 9.5%、罕見疾病業務收入佔 11.6%。股票於哥本哈根交易所（Ticker: NOVO B）和紐約交易所（Ticker: NVO）上市。以下以 Novo 代稱。
產品
糖尿病相關業務：GLP-1 和胰島素
GLP-1 產品（用於治療 T2D）
胰妥善 Victoza（注射劑）：成分為 Liraglutide，劑量有三類（0.6/1.2/1.8 mg）*，透過體內產生與 ＧLP-1 相同的作用來改善血糖水平，2010 年被批准用來治療成年 T2D 患者，於 2019 年再度擴大標準，批准用於 10 歲以上的 T2D 患者，為 2000 年 Metformin 被批准用於兒科後，第一個被批准用於治療兒童患者的 T2D 非胰島素藥物。
＊此無法替代胰島素，不適用於 T1D 患者，若同時需要胰島素，須分開注射。初始劑量為 0.6 mg/週，於一週後將劑量增加至每日 1.2 mg。
胰妥讚 Ozempic（注射劑）：成分為 Semaglutide，劑量有三類（0.5/1/2 mg）*，透過與 GLP-1 受體結合起作用，有助於降低 HbA1c 和血糖水平，亦有助於降低食慾。同時具有降低不良心血管（MACE）風險的效果。
＊2017 年就通過此注射劑（僅 0.5 和 1 mg）用於治療 T2D，於 2022 年通過 2 mg。每週注射一次，通常以低劑量開始，每四週到 30 天再逐漸增加劑量。
瑞倍適 Rybelsus（口服）：成分為 Semaglutide，劑量有三類（3/7/14 mg）*，主要通過三種方式降低血糖，在血糖高時促使胰臟釋放胰島素、減少肝臟釋放糖，並在血糖高時減緩食物離開胃的過程。2019 年獲 FDA 批准用於 T2D 病患，是第一個藥丸形式的 GLP-1 RA，在 2023 年被 FDA 允許將 7 mg 和 14 mg 用在未接受糖尿病治療的 T2D 病患上（先前禁止作為初始治療），且列為一線治療選擇。
＊每天一次，每次 3 mg，使用一個月後更換每天 7 mg，後依血糖控制狀況於一個月後再次增加劑量至每天 14 mg。符合美國商業保險患者只要支付 US$10 就可購買該藥物 1-3 個月的處方。
圖 10：2022 年各 GLP-1 品牌銷售佔比
資料來源：NOVO
副作用
幾乎所有 GLP-1 RA 藥物都有腹痛、腹瀉、嘔吐、降低食慾、暈眩等輕微現象，較嚴重的包含急性胰臟炎、引發甲狀腺 C 細胞瘤的風險（動物實驗有此現象）等，因此禁止患有甲狀腺疾病或是內分泌腫瘤第二型家族史的人使用。因大多數人無法忍受暈眩、噁心、嘔吐等症狀而停藥，近期業界亦積極開發副作用較輕的相關藥物。
近期業務概況
北美營收為 DKK$179.78 億（+50%YoY），其中美國 GLP-1 市場銷售量年增 60%，由創新高的新患者數量所推動，佔美國 GLP-1 產業 52.9% 的市佔率。國際營收為 DKK$88.33 億（+52%YoY），佔國際市場份額 65.2%，其中又以 Ozempic 維持領導地位（佔 43.7%）；Victoza 在專利到期下，逐漸流失市占率；Rybelsus 則在跨地區的強勁成長下，市佔率增加至 8.7%。
圖 11：Novo 在美國 GLP-1 市場的市占率
資料來源：NOVO
圖 12：Novo 在國際 GLP-1 市場的市占率
資料來源：NOVO
胰島素產品（用於治療 T1D 和 T2D）
長效型胰島素（Long-acting insulin）：注射後數小時開始發揮作用，可維持 24-42 小時，主要控制空腹和餐前血糖，一天注射一次即可，品牌包含 Tresiba、Xultophy、Levemir。
速效型胰島素（Fast-acting insulin）：注射後 15 分鐘後就開始發揮作用，約可維持 2-4 小時，主要控制餐後血糖，T1D 患者通常一天會使用一個長效型＋三個速效型（一天打四次）。品牌包含 Fiasp、NovoRapid。
混合型胰島素（Premix insulin）：將速效和中長效胰島素以一定比例混合注射，目的為減少一天注射次數，注射後多久發揮作用取決於混合比例，品牌包含 Ryzodeg（70% Insulin degludec 和 30% Insulin aspart）、NovoMix（70% Insulin Aspart Protamine 和 30% Insulin aspart）。
其他：其他胰島素、其他 T1D 藥物
圖 13：2022 年各胰島素銷售佔比（不含 T1D 藥物）
資料來源：NOVO
糖尿病相關業務 研發中/申請中產品
圖 14：糖尿病業務研發中產品
資料來源：NOVO
Icodec：為每週注射一次的超超長效胰島素，已進行 6 項三期 ONWARDS 臨床實驗（圖二十一），ONWARDS 1 和 3 的研究數據表明，Icodec 在未接受過胰島素治療的 T2D 成人病患上，與每日一次的基礎胰島素比較劑相比，HbA1c 分別在 52 週和 25 時，達到目標值 <7%，輕微低血糖率相對較高，但並未有中度或重度低血糖現象。Novo 已於今年四月分別在美國、歐盟和中國提交用於治療 T1D 和 T2D 的上市申請，為第一個每週一次的胰島素。
圖 15：6 項三期 ONWARDS 臨床實驗
資料來源：NOVO
CagriSema：過重或肥胖（BMI ≥27 kg/m2）且患有 T2D 受試者，每週一次皮下注射 2.4 mg Cagrilintide 和 2.4 mg Semaglutide，以對比單純注射其一的有效性。已於 3Q22 完成第二期臨床實驗，平均患者的 HbA1c 較基準線（8.4%）降低 2.18%，89% 患者達 <7% 目標；平均患者體重減輕 15.6%（平均體重為 105.7 公斤），超過一半患者減重 ≥ 15%。預計在 2H23 於全球展開第三期臨床試驗 REIMAGINE，於 2025-2026 年完成臨床試驗。
圖 16：CagriSema 與其他患者 HbA1c 比較
資料來源：NOVO
圖 17：CagriSema 與其他患者體重比較
資料來源：NOVO
近期業務概況
北美胰島素業務營收為 DKK$34.06 億（-18%YoY）；國際營收 DKK$100.03 億（-8%YoY），受中國實施批量採購影響（政策實施為 2022 年 5 月，因基期之故，今年 1-5 月會受到些許逆風），部分藥廠因價格下滑而稍退出中國市場，Novo 將保持於中國的人力和投資，期望獲取更多的市佔率。
圖 18：中國胰島素的收入大幅下滑
資料來源：NOVO
整體來說，Novo 的糖尿病護理業務在 GLP-1 業務的帶動下快速擴張，以總處方量來衡量，其全球糖尿病業務的市占率已推升至 32.2%，有望在 2025 年進一步獲取全球糖尿病產業三分之一的市佔率。
圖 19：Novo 於全球糖尿病產業的市占率
資料來源：NOVO
肥胖業務產品
善纖達Saxenda（注射劑）：成分為 Liraglutide，劑量為 3 mg，每日一次，於美售價約每月 US$1,350。2014 年底被 FDA 批准用於 BMI 大於 30 或是 BMI 大於 27 且患有與體重相關醫療問題的成年患者，根據臨床實驗顯示可減重約 7%-9%；2021 年再度擴大批准將此藥物用在 12 歲以上的肥胖兒童患者。專利於 2023 年到期。
Wegovy（注射劑）：成分為高劑量 Semaglutide，成人劑量為 2.4 mg，每週施打一次，臨床實驗結果顯示參與者平均減重 15.3%、BMI 下降 5.54。需處方籤才可施打，於美售價為每月 US$1,350。由於對減重非常有效，被廣泛用於醫美市場（即便無處方籤也會設法拿到），2022 年一度出現短缺現象，Novo 於 2023 年重新商推。
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