在北美與歐洲的民間傳說中，頭上長鹿角的兔子加卡洛普（Jackalope）和沃爾珀丁格（Wolpertinger），都被認為是十分荒誕的傳說生物。但這種兔子頭上長著角的形象，可能是源自真實野外目擊所得到的靈感。早期就曾有些獵人描述過他們捕獵到的兔子外觀怪異，臉部與頸部長有許多類似角的突起物。而早在 18 世紀法國皮耶·博納泰爾（Pierre Joseph Bonnaterre）所寫的《百科全書和模式表》（Tableau encyclopédique et méthodique）裡就已經記載了這個現象。
加卡洛普的形象（圖片來源：Dr Von Drake，採用 CC BY-SA 4.0 授權，https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/）
到了 20 世紀，一位美國病毒學家理察·肖普（Richard Edwin Shope），在研究棉尾兔皮膚上的贅生物時，才首次證明這是一種病毒造成的皮膚疾病，後來病毒被命名為肖普乳突病毒，又稱作棉尾兔乳突病毒（cottontail rabbit papillomavirus，CRPV）。在美國，疫情主要集中在明尼蘇達州和北達科他州到德克薩斯州地區。
長出贅生物的兔子（感謝Gunnar Boettcher提供）
電子顯微鏡下的乳突病毒（以人類乳突病毒為例）（圖片來源：Laboratory of Tumor Virus Biology，CC0 1.0 公共領域，https://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）
感染兔子的棉尾兔乳突病毒也有類似的致癌能力，這種病毒通常是藉由節肢動物如蜱、獵蝽或蚊子叮咬傳播給其他兔隻，而兔血蜱（Haemaphysalis leporispalustris）是最常見的傳染媒介。經過叮咬後病毒會感染兔子的上皮細胞，並在上皮細胞內開始增殖。
其中一種病毒蛋白 E6 會和兔子的 hDlg/SAP97 腫瘤抑制蛋白結合，導致 hDlg/SAP97 無法正常執行功能。hDlg/SAP97 平時能夠協助細胞維持形態上的極性與控制細胞增生。當 hDlg/SAP97 被 E6 病毒蛋白綁架之後，受感染的上皮細胞便會逐漸失去極性、增殖失控，讓上皮組織開始出現贅生物，進一步發展成鱗狀細胞癌，尤其在穴兔（Oryctolagus cuniculus）中，癌變比例可高達七成；不過東部棉尾兔（Sylvilagus floridanus）是這種病毒的天然宿主，所以大部分情況下乳突瘤會維持良性，不太容易癌變。
感染的上皮組織初始會出現紅色凸起區域，接著逐漸成粗糙圓形表面的乳頭狀物，再來發展成大型的角質化贅生物。如果是處於良性的狀態，大約在 6 個月內會逐漸消退。當不幸轉為鱗狀細胞癌時，癌細胞就會先入侵周圍的淋巴結，尤其是腋窩的淋巴結。這時候，大多數的兔子在生理方面如腎絲球、脾臟紅髓、肝血竇等部位會出現澱粉樣蛋白沉積。隨後癌細胞持續轉移至其他器官，尤其是肺部，而最終死亡。
由於棉尾兔乳突病毒與人類乳突病毒屬同一科，存在許多相似之處，因此在研究上會利用棉尾兔乳突病毒來感染兔子作為動物實驗，以瞭解該類病毒致癌的機制與病理學，為人類乳突病毒癌症研究提供了重要的價值。
過程中也發展出一系列基於棉尾兔乳突病毒的腫瘤細胞株，其中最代表性的是 VX2。VX2 細胞株就是源自於棉尾兔乳突病毒感染所引發的鱗狀細胞癌，具有高度可移植性，能在兔子的不同部位形成實體腫瘤，並且經常轉移至局部淋巴結與肺部，這些特徵與人類的頭頸癌極為相似，故 VX2 細胞株被廣泛應用於瞭解癌症機轉與治療淺力的動物實驗。
從最初的一個兔子皮膚贅生物，藉由人類的想像力產生了神秘傳說生物，到現今跨越成為腫瘤領域的研究工具，經過了極為有趣的一段歷程。
參考文獻：
1. Bette M and Mandic R. (2024). Cottontail Rabbit Papillomavirus (CRPV) Related Animal Models for Head and Neck Cancer Research: A Comprehensive Review of the Literature. MDPI.
2. Brabb T and Di Giacomo RF. (2012). The Laboratory Rabbit, Guinea Pig, Hamster, and Other Rodents. Chapter 14 - Viral Diseases. Academic Press.
作者：水也佑
