再生元製藥 Regeneron 平台：熟技術，新流程？
本篇文章無任何利益衝突之處，純粹為醫療產業課程用。
每個製藥公司的強項不同，舉幾個例子：
- Pfizer 強在資金多，除了併購有潛力的初期研發藥物外，也有自己的創投和孵化加速器。有專門的血液腫瘤部門，把小分子而且專利到期的藥切分出去。
- Novo Nordisk 強在掌握了多肽的製造技術，以及在內分泌各種疾病有著廣闊的品項選擇，包括胰臟素與 GLP1a，在銷售面向上與內分泌科醫師有著密切合作。
Regeneron 對我而言，則更像一個異軍突起的藥廠。他們在藥品上似乎掌握了快速研發的流程，有多種藥物積極在推行試驗，就我所知，在亞洲/台灣大醫院有三期試驗進行中。
他們註冊了 VelociSuite® 這個研發流程 (pipeline) 的專利，並依藥性與研發步驟區分出各別項目。包括：
- VelociGene®：高通量、快速、自動化地產生基因轉移老鼠 (mice)，使用細菌人工染色體載體 (Bacterial artificial chromosome vector, BACvec) 將目標基因轉導至老鼠胚胎幹細胞中、將成功轉植的細胞株篩選出來。
- VelocImmune®：用老鼠製造「全人單株抗體 (fully human monoclonal antibodies)」，這一開始聽起來很矛盾，但它其是是將所有老鼠與人不同的染色體變異段都用人類基因取代掉，減低免疫原性 (immunogenicity)，連同目標基因一起轉進去。這個技術源於 CSO George D. Yancopoulos 研究生時期的研究。細節請參考此篇 [1]。(OS：就算全把基因取代掉，為什麼還是長出鼠而不是人或是鼠人，這是什麼魔法？)
- VelociMab®：因為 VelocImmune® 的過程會製造出產量與產質不一的細胞，這用螢光染色的方式標記出產量與產質最好的細胞並篩選出來。
- VelociMouse®：將轉植後的老鼠胚胎幹細胞用人工生殖的技術植入代理孕鼠當中，避免養殖多個世代還要一一篩選。
- VelociT®：與其他單位合作研發 T 細胞受體 (TCR) 藥物，對抗癌症或感染。
- VelociHum®：免疫缺陷老鼠作為體內 (in vivo) 測試藥物動物模型。
- Veloci-Bi®：製造雙靶向抗體的流程。
- Velocinator™：技術上與抗原結合域連接的同時誘導治療標靶的調節。老實說資料還不夠多，需再觀察。
我們可以從 Regeneron 的產品流程中，發現治療領域主攻一些比較罕見的器官疾病，包括聽損與視障，而又因為他們的免疫藥物製程先進，還可以處理到一些自體免疫的器官病 (e.g., DUPILUMAB for asthma)，甚至進入到癌症的免疫治療 (e.g., ODRONEXTAMAB for follicular lymphoma)。
他們的技術吸引了 Sanofi 的合作，一同開發多種藥物，並在 ASCO 上多有斬獲。甚至美國總統川普使用了他們實驗性的治療，更引來熱議。
然而，他們的高調也引來了質疑，有學者寫了篇文章，表明「沒有證據表明存在更優越的平台來快速開發針對 MERS-CoV 和其他新發病毒的治療性抗體」[2]，指出其研究的缺點，像是沒有對其中一組中效力極強（picomolar IC 50 ）的單株抗體 (mAb) 進行評估，可能影響效力的影響（包括由翻譯後修飾引起的影響）均被排除。有些學者們質疑，Regeneron 聲稱「他們的模型優於其他模型」的結論，並沒有足夠多的證據。我與這篇的學者們有一樣的疑問，包括他們宣稱「全人單株抗體」這件事，應該言過其實。
Regeneron 雖然寫了回覆 Dimitrov 的文章，重申「VelociSuite 技術是快速開發治療性抗體的基礎」，卻也沒有針對技術細節再多加澄清 [3]。
本篇從技術層面切入，會發現細節上的革新沒有宣稱的多。也有可能 Regeneron 的強項在於把一連串的技術組合打包，達成 Hamilton Helmer 七大市場力量中的流程效能 (Process Power)。
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[1] Murphy, A. J., Macdonald, L. E., Stevens, S., Karow, M., Dore, A. T., Pobursky, K., ... & Yancopoulos, G. D. (2014). Mice with megabase humanization of their immunoglobulin genes generate antibodies as efficiently as normal mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 111(14), 5153-5158.
[2] Dimitrov, D. S., Jiang, S., Ying, T., Tseng, C. T. K., Zhang, L., & Yuen, K. Y. (2015). No evidence for a superior platform to develop therapeutic antibodies rapidly in response to MERS-CoV and other emerging viruses. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(37), E5115-E5115.
[3] Kyratsous, C. A., Olson, W., & Stahl, N. (2015). Reply to Dimitrov et al.: VelociSuite technologies are a foundation for rapid therapeutic antibody development. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(37), E5116-E5116.
