Belimumab (BEL, /bəˈlɪmjʊmæb/ or /bɛˈliːmjumæb/)和Rituximab (RTX, /rɪˈtʌksɪmæb/)都是在SLE中重要的藥物，Belumumab是一種IgG1 lamda的單株抗體，可以抑制soluble B cell activating factor (BAFF, or b lymphocyte stimulator (BLys))，以此降低B細胞的分化及生存，而Rituximab是一種chimeric單株抗體，他主要針對細胞表面的CD20去攻擊。B cell被認為是SLE中重要的致病因子之一，因此有不少的研究都在嘗試處理B cell，以達到治療SLE的效果。
原本RTX被寄予厚望，因此分別進行了EXPLORER trial和LUNAR trial，前者的primary endpoint是評估第52週的BILAG反應，後者則是第52周的complete renal response和partial renal response，但這兩個重要的tiral都遭遇滑鐵盧，RTX研究失敗的原因有很多，第一，EXPLORER trial允許自由挑整corticosteroids的劑量，trial本身並沒有給出前幾個月平均corticosteroids的劑量，但合理懷疑可能會影響研究的結果；第二，LUNAR trial的primary outcome是將不同腎臟治療的效果分開來，分成complete renal response (RTX vs PBO: 26.4% vs 30.6%)、partial renal response(RTX vs PBO: 15.3% vs 30.6%)等，因此p value只有0.55；第三，這兩個研究的總人數可能太少了，分別是EXPLORER 257人及LUNAR 144人，人數少，power可能就不足以發現RTX和PBO的差異；第四，研究時間可能不足以確認療效，尤其是proteinuria改善的程度；第五，B cell沒有徹底被清除，部分研究發現所有未產生治療反應的病人中，沒有任何人達到完全的去除B cell，同時研究也發現RTX對於清除組織中B cell的能力不強，這些發現可能暗示著可能RTX失敗的機轉。
由於後續BEL在BLISS-52、BLISS-76、BLISS-LN的成功，科學家開始思考，透過合併使用RTX及BEL，SLE是否可以得到更好的控制？支持先使用RTX後使用BEL的學派認為在使用RTX後，身體中BAFF濃度會上升，此時若接續使用BEL，以此抑制BAFF的濃度上升，減少pathogenic autoreative B cells的出現，可能有機會增加臨床治療的效果；支持先使用BEL後使用RTX的學派認為BAFF會使B cell往lymphoid follicle移動，而使用BEL後可以讓memory B cell從組織移動到血中，此時如果使用RTX可以更有效的清除pathogenic B cell。
下面介紹5個與RTX和BEL併用的相關研究，分別是SynBioSe study、 CALIBRATE、BEAT-LUPUS、BLISS-BELIEVE、SynBioSe-2，各個研究的重點如下：
RTX+BEL重點研究統整
先RTX後BEL：SynBioSe study，此研究為single-arm、open-label、proof-of-concept phace 2 study，收集16個SLEDAI-2K≥12嚴重的SLE病人，其中包含13個lupus nephritis的病人，病人先接受RTX 1000 mg at W0 & W2，接續使用BEL 10 mg/kg at W4, W6, W8, Q4W，同時會接受pulse therapy，primary outcome為第24週autoantibodies和NET下降量，結果顯示ANA和NET確實都有下降，結果也顯示RTX+BEL的給法式安全並且讓10個病人達到LLDAS、11個病人有renal resopnse、14個病人的immunosuppresant劑量有調降。同時研究發現BAFF濃度會在使用RTX上升，並在後續使用BEL後下降。
BAFF濃度變化 (Kraaij et al., J Autoimmun, 2018)
先RTX後BEL：CALIBRATE trial，此研究為multicenter、randomized、open-label phace 2 trial，收集43個recurrent or refractory lupus nephritis的病人，所有病人皆使用MTP 100 mg、RTX 1000 mg、cyclophosphomide (CYC) 750 mg IV on W0, W2，同時搭配prednisolone 40 mg/d並降低劑量到 10 mg/d on W12, ≤10 mg/day on W96，於第4週分成兩組：RCB group使用BEL 10 mg/kg on W4, W6, W8, 之後Q4W，RB group不會接受其他的治療也不接受PBO，第42週complete or partial renal response分別是：RCB 52% vs RC 41% (p=0.452)，第60週的B cellk的geometric mean number：RCB 53 cells/μl vs RC 11 cells/μl (p = 0.0012)，同時也發現兩組皆出現從0週到第48週 ANA+ total and autoreactive transitional B cells比例增加但ANA+ total and autoreactive naive B cells比例減少(p<0.05)。
Freggoso et al., Arthritis Rheumatol, 2021
先RTX後BEL：BEAT-LUPUS trial，此研究為multicenter、randomized、double-blinded、placebo-controlled phace 2 trial，收集52個因為傳統治療無效而計畫使用RTX的病人，首先使用兩次RTX 1000 mg並且兩劑之間間隔2週，之後隨機分派成兩組，一組接受BEL 10 mg/kg at W0, W2, W4, Q4W總共52週的治療，另一組接受PBO注射，primary outcome為第52週血清anti-dsDNA IgG antibody的下降情況，研究開始前兩組的anti-dsDNA IgG antibody濃度分別為：BEL 282 IU/ml vs PBO 229 IU/ml，結果顯示兩組的anti-dsDNA IgG antibody濃度分別為： BEL 47 [95% CI, 25 to 88] vs PBO 103 [CI,49 to 213] IU/mL，BEL組比起PBO組能多降低70%的anti-dsDNA IgG antibody的濃度，同時也發現BEL組比起PBO組能有效降低risk of severe flare (hazard ratio, 0.27 [CI, 0.07 to 0.98]; log-rank p=0.033)，兩組間serious adverse events並沒有顯著差異。
先BEL後RTX：BLISS-BELIEVE trial，此研究為multicenter、randomized、doulbe-blinded、placebo-controlled phace 3 trial，收集263個SLEDAI-2K≥6的SLE病人並且排除lupus nephritis和severe & active central nervous system lupus的病人，隨機分派成3組：BEL SC for 52 wk + IV RTX 1000 mg at W4, W6(BEL/RTX group, n=72)、BEL SC for 52 wk+ IV PBO at W4, W6 (BEL/PBO group, n=144)、接受open-label的使用104週的BEL SC及其他標準治療(BEL/ST, n=47)，結果顯示第52週達到疾病控制(SLEDAI-2K ≤2且沒有使用免疫抑制劑、 prednisone ≤5 mg/day)的比例：BEL/RTX 19.4% vs BEL/PBO 16.7% vs BEL/ST 25.5%，研究並沒有達到顯著差異，但這個研究呈現了使用BEL SC可以讓病人停止使用免疫抑制劑，同時降低類固醇的使用，同時次分析發現對於C3/C4低、高anti-dsDNA、疾病活性較高的病人BEL/RTX的效果似乎比BEL/PBO好，而BEL/ST有最好的結果，作者認為由於收的個案平均疾病時常為7年並平均PDL劑量為10 mg/day，有於此組免疫抑制劑的劑量下降規則比較不嚴格，因此才有比較好的結果。
先BEL後RTX：SynBioSe-2，此研究為multicenter、randomized、open-label phace 3 trial，病人分成兩組，研究組接受pulse therapy (MTP 500 mg if BW < 60kg, 1000 mg if BW> 60 kg) + prednisolone PO + MMF + BEL 200 mg SC QW + RTX 1000 mg at W4 & W6，在第14週MMF劑量減半並在第28週停止使用MMF，控制組接受pulse therapy (MTP 500 mg if BW < 60kg, 1000 mg if BW> 60 kg) + prednisolone PO + MMF，並於第28週MMF劑量減半，primary outcome為在104週內治療失敗的比例，治療失敗的定義為死亡、產生ESRD、重大疾病活化、sustained doubling of serum creatinine、臨床或腎臟沒有治療反應、需要induction therapy或plasmapheresis、需要減量MMF超過14天或停用MMF超過7天(非依照試驗方案所規定者)、連續3次停止使用BEL、無法完成2次RTX、離開研究或失去追蹤，目前研究仍在進行中。
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03747159
從上述研究可以發現，第一，使用RTX後確實有出現BAFF濃度上升的情況且接續使用BEL能降低BAFF濃度，第二，趨勢上而言不論先使用RTX再使用BEL或是先使用BEL再使用RTX，比起單用RTX或BEL都有比較好的效果，但目前直接比較治療效果的研究都沒有達到顯著差異，因此仍需要進一步的研究去確認合併使用RTX和BEL究竟是否能達到真正有意義的治療效果。
資料來源
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