醫學哲學談「遺傳疾病」（下）

上篇我們談到，在醫學哲學的分析下，一般常使用的「遺傳性疾病」概念變得非我們日常想得那麼簡單。以單一基因遺傳的疾病來說，會發現雖然是指稱「單一基因」，但從基因到疾病的生成過程，卻是相當複雜和有許多例外存在。加上，目前許多生醫實作將遺傳疾病的治療願景放在全基因組關聯分析（GWAS）上，但真正進一步去看，會發現從GWAS得到的統計數據，離真正為病人提供有效並且是真正可行療法，還有很大一段距離。第一線醫療人員真正需要的是「因果關聯」，不是一堆統計數據。

然而，要獲得因果關聯，就是要在一群與結果相關的項目間，選出一個（或以上）項目作為「原因」，哲學把這個「選」的步驟稱為「因果選擇」（causal selection）。長久以來，因果選擇本是哲學上最受重視也最具挑戰的問題之一。在我們的主題裡，人類欲在遺傳疾病中尋找某類基因是否或如何是某疾病的原因，可以說，就是因果選擇問題的「醫學版」。但，哲學對因果選擇提出來的見解真的能對醫學幫上忙嗎？

如前所述，歷年來的哲學家為「原因」之所以為原因，提出許多判斷判準，如必然性、充分性、直接（因果）性等，不過，對生醫研究而言，最重要的是「專一性」（specificity）。如哲學家吉佛德（Fred Gifford）說，要判斷某種基因是否為某種疾病的原因，那要看「該疾病的病徵是否由某基因所專一造成的」（Gifford 1991: 329）。概念上，很容易理解這樣的因果刻畫，但真正要將它落實在對疾病指認原因必須先滿足一個前提，那就是人類已經真的能對某個疾病的原因進行個體化，才能進一步確認是否專一的問題。如高膽固醇血症（hypercholesterolemia），有些是家族遺傳的，但有些不是，只是零星出現的個案。在這樣的情況下，研究者需要先把家族遺傳的高膽固醇血症區分出來，才能去找背後的遺傳「原因」，也就是去確認LDLR基因是否是否具有專一性。

僅管哲學上對因果選擇問題的洞見離實務還有一段距離，但美國遺傳學家艾普斯坦（Charles Epstein）仍樂觀表示，雖然很複雜，但無論如何，這些疾病總還是遺傳學（Epstein 2006: 437）。至少，現在科學能做到的用遺傳學的工具，盡量去找出疾病的遺傳成分，例如基因檢測程序，還是能對誰可能處於發病的高風險做出一些預測。當然，對很多重視實用主義的人來說，區辨事物的因果性最好的方法就是去操控它，但在人體的疾病研究就無法那麼簡單，必須要考慮很多倫理問題，這也是目前基因療法發展碰到的困難。

既然傳統哲學對因果選擇問題的研究，對遺傳疾病確認原因的實務幫助有限，法國哲學家德克葳（Catherine Dekeuwer）建議用「因果平等原則」（causal parity principle）看待所有與人類遺傳疾有關的因素，在此原則下，人類沒有理由對任何一種因素的「遺傳因果性」（genetic causality）給予特殊待遇，所有因素都是平等的。在此原則下，基因不再是主角，「互動」才是。

過去大部分研究生物特徵的決定論，會把表現型視為是兩種東西的產物，一種是基因的產物，另一種是環境的產物。所採取的方法多半會先把DNA序列控制在某個固定的值，然後看表現型會否隨其他因素變化而有變化。生物學哲學家基契爾（Philip Kitcher）認為，這種方法不僅在科學上有效，而且也符合因果平等原則。

但因果平等原則有兩種操作方式，一種是先把基因型的值控制住，如此便把表現型的值視作是環境因素的函數，另一種則是倒過來，把環境因素控制住，如此表現型的值就變成是基因型的值的函數。基契爾指出，雖然這兩種方法都是依據因果平等原則設計而來，但實作上，科學家較常使用的是前者，也就是先把基因型的值控制住，看生物在不同環境下，會生成什麼表現型，這其實是一種「以基因為中心」（genocentric）的研究方式。因為，這預設了從基因型到表現型的因果路徑已經被確認，也就是已經成「規範」（norm）、不會有其他變化了，等於是把因果效力全歸給環境，所以，說是「以基因為中心」（Kitcher, 2003）。

另一位生物學哲學家泰伯瑞（James Tabery）則擔心，如此基因中心論（genocentrism）會為一些比較複雜的生醫研究帶來錯誤的理解。他以2002年心理學家凱斯比（Avshalom Caspi）的研究為例，凱斯比與研究團隊發現，一種由MAOA基因控制的單胺氧化酶與兒童成年發展反社會性人格有關。一位MAOA表現量較高的孩童，若他剛好也處在暴力環境下，發展出反社會性人格的機率會大幅提升，相反地，MAOA表現量較低的孩童，發展出反社會性人格的機率則大幅降低（Caspi et al. 2002）。而這樣的研究發現被媒體報導成「科學家發現『謀殺者基因』（“Murder Gene”）」，忽略其他非基因，以及基因與暴力間複雜的互動過程。

這讓泰伯瑞進一步區分「基因傾向」（genetic predisposition）和「互動傾向」（interactive predisposition）。根據泰伯瑞的定義，基因傾向是指，在一個環境裡，基因會逐步強化某種表現型出現的風險。以反社會性人格的例子來說，MAOA的表現量就是基因傾向，但是否處於暴力環境將對兒童往後的人格產生什麼影響，那要看MAOA與環境互動後的結果，所以，暴力是互動傾向。換言之，一個天生遺傳MAOA表現量高或低的孩童，我們無從預估他會不會發展出反社會性人格，要看他處在暴力程度如何的環境，環境的暴力程度跟MAOA表現量依樣，也有分嚴重和輕微程度不一，這都要看它們彼此如何互動和生成。

因此，我們無法再用以基因為中心或單以基因傾向來看遺傳性疾病，而要納入其他許多因素以及複雜的互動過程，才能能清楚地判斷基因是否為因、以及如何為因，也才能制定適合的治療策略。

互動論的確吸引人把過去對基因投注過多的目光開始轉移到互動過程上，對此，心理學家歐亞瑪（Susan Oyama）和遺傳學家路溫丁（Richard Lewontin）嘗試發展出一種「發育系統理論」（Developmental System Theory, DST），從互動的觀點來理解生物個體的發育。簡單地說，DST把某些古典遺傳學的框架拋棄掉，他們捨棄對「基因型」與「表現型」和「基因」與「環境」的區分，因為他們認為，傳統研究對這些概念的定義和區別其實都很模糊。如果連基因中心論都可以捨棄，那又為何要再去區分「基因」和「非基因」等兩種類別呢？

對DST而言，個體發育（如一種疾病的生成）就是各種因素都參與的「共同建構過程」（co-constructionist processes）。需要去看過程中，所有因素動態互動的結果，以及前階段互動的結果如何提供後階段發育的基礎。最近有個新理論被提出，就是符合DST精神，那就是「網絡醫學」（network medicine）。

「網絡醫學」是一位物理學家巴拉巴西（Albert-László Barabási）所提出。巴拉巴西從對網路科學的研究成果，認為疾病很少是因為單一基因不正常所造成的，疾病其實是在一個很複雜的網絡中，由各種生物過程互動產生的結果。這複雜的網絡包含細胞內、細胞間、與細胞外的各種成分，所以，「生病」只是原本一系列協調運轉的網絡出現了擾動而已。

而真正把網絡概念應用在醫學實踐的是一位系統生物學家虎德（Leroy Hood）。虎德是第一位完成DNA定序的科學家，也是最早提出系統生物學的人。他對系統生物學曾有以下的描述：「系統生物學是將DNA、RNA、蛋白質以及三者彼此之間的交互作用等資訊加以整合，並運用這些資料去建立出數學計量模型，以期能掌握所有生物基因與組織間的關係及運作的科學」。由此便可以很自然地想像，他提出人類應發展4P醫學：「預防」（preventive）、「預測」（predicitive）、「個人化」（personalized ）、以及「參與式」（participatory）的醫學。也正是這四個P所形成的醫學是我們先前談過「個人化醫學」的來源。

但，挑戰總是在新觀念的前面，現實中，網絡醫學發展仍有許多限制，包括許多致病的因素、路徑都還沒有被找到，沒有節點、沒有關連，如何成為網絡。再者，要能處理這麼龐大的網絡數據，需要可用的統計工具，換言之，不只是資源需要補給，連工具也需要升級。此時，GWAS就會是網絡醫學很必要的助手，由GWAS所搜集的數據可以為研究人員引導尋找新遺傳因素的方向，包括與表觀遺傳學、轉錄、或調控現象有關的所有資訊。

網絡醫學提供了一個有別於因果哲學與流行病學以外，未來可發展與使用的框架。它接受遺傳疾病的複雜性，並把GAWS視為一個很必要的工具，而不是黑盒子。同時，它擺脫過去以基因為首的基因中心論，將互動論擴張為網絡觀點，把疾病生成視為一個與某些特定範疇，可能與基因有關，可能也與環境有關的動態過程。在網絡醫學的觀點下，基因只是其中一個角色，其他還有互動傾向的角色。如此一來，讓人們重新認識遺傳疾病生成的複雜性，並為未來個人化醫學發展提供一幅更可以想像的圖像。

註1：本文主要內容來自Dekeuwer, Catherine (2017). Concetualization of Genetic Disease. In Handbook of the Philosophy of Medicine, edited by Thomas Schramme and Steven Eswards. Springer, pp.325-343.

註2：除了基契爾和泰伯瑞，生物學哲學對基因如何作為原因的討論還有Waters（1994）“Genes Made Molecular“, （2007）“Cause that Make A Difference”﹔對生物學因果專一性：Woodward（2010）“Causation in Biology: Stability, Specificity, and the Choice of Levels of Explanation”﹔討論路徑中因果選汰：Ross（2018）“Causal Selection and the Pathway Concept”, “Causal Concepts in Biology: How Pathways Differ from Mechanisms and Why It Matters”等。