儘管1538年鄂圖曼帝國沒能攻下第烏堡，他們依然掌握從紅海 (Mar Vermelho) 經亞丁灣 (Golfo de Adem) 到阿拉伯海 (Mar Árabe) 再到印度西北部的貿易航線。同時改採外交手段，努力拉攏印度西海岸各城邦，甚至遠達東印度的亞齊 (Achém)，締結反葡萄牙聯盟。
葡萄牙和鄂圖曼在整個環印度洋周邊對峙
根據1494年《托德西里亞斯條約》，印度洋為葡萄牙勢力範圍
1541年一月，此時已在印度洋逐漸改採守勢的葡萄牙，無視於總體環境已日漸不利與己的事實，依然在葡屬印度 (Estado da Índia) 總督埃斯特萬‧達伽馬 (Estêvão da Gama。為大名鼎鼎瓦斯科‧達伽馬之子) 的率領下，想要直搗鄂圖曼帝國在蘇伊士 (Suez) 的造船廠。這支擁有四十艘船、兩千三百人的葡萄牙艦隊，浩浩蕩蕩向紅海駛去。沿途受到補給問題影響，戰力一點一滴下滑；再加上印度那邊已經事先向鄂圖曼帝國通風報信，使葡萄牙已經失去先機。
進入紅海海域後，葡萄牙艦隊在馬薩瓦港 (Maçuá) 停泊。前篇提到此時正是衣索比亞被Adal蘇丹國壓著打的時刻，連年戰火造成飢荒，使葡萄牙艦隊完全無法在此獲得足夠的補給，於是不得不把一部份遠征軍留在陸地上協助衣索比亞。因此使原本遠征蘇伊士的艦隊力量更加縮減。
Adal蘇丹國此時正在東非締造全盛版圖
屋漏偏逢連夜雨，已經失去先機，又飽受補給不足、人數減半所苦的葡萄牙艦隊，由於自1517年起就只能止步於亞丁灣 (Golfo de Adem)，對紅海採取封鎖做法，因此對紅海海域的海象一無所知，每日能夠航行的距離更加縮短，反過頭來使又渴又餓的葡萄牙艦隊雪上加霜。直到三月份跟著埃斯特萬‧達伽馬到達蘇伊士的艦隊，只剩下十六艘小船與兩百五十人，面對已經嚴陣以待的蘇伊士。
經過一番短暫交火，埃斯特萬‧達伽馬明白非撤退不可。接下來又花了一個月的時間，才回到馬薩瓦港。和兩個月前相比，馬薩瓦港已經不在衣索比亞的控制下，因此不但完全無法獲得補給，原本留在此地的船與軍隊也損耗殆盡。
1542年Wayna Daga戰役方才扭轉衣索比亞的劣勢
這下埃斯特萬‧達伽馬只好硬撐著殘存的艦隊往印度果阿 (Goa) 撤退。沿途又遇到暴風雨而損失了一些人，最終葡萄牙的這場蘇伊士遠征以慘敗告終。這個失敗對整個印度洋局勢影響很大，許多原本觀望的印度西海岸城邦，重新倒回鄂圖曼帝國，伊斯蘭商人的貿易範圍重回東非海岸，葡萄牙不再像先前三十年那樣完全主宰環印度洋。
