二戰期間的一九四三年三月廿六日，她出生於大陸西南城市重慶一個知書達禮的基督教家庭，父親是律師，母親是家庭主婦。
二戰結束後，一家人搬到東部的南京，在一九四九年共產黨革命武裝取得勝利的前夕逃到台灣。
學生時代的她很不安分，在作文中寫，「想成為一個撿垃圾的人，這樣就可以在街上閒逛，發現被別人丟棄的寶貝。」老師說她「簡直一派胡言」，要她重新再寫，結果她變本加厲，「想當一個賣冰棒的小販」。她的數學成績常得零分，一九五五年，國中二年級第二學期，她發現數學老師的每次小考所出題都是課本後面的習題，為了不要留級，她將題目背下來，接連六次小考都是滿分。數學老師開始懷疑她作弊，她說：「作弊，對我來說是不可能的，就算你是老師，也不能這樣侮辱我。」數學老師便出題叫她作答，結果又得零分，老師當著全班同學，用毛筆在她的眼睛周圍畫了兩個代表零蛋的大圈。
第二天她昏倒在教室。此後，出現嚴重心理障礙，常逃學，到三張犁公墓看小說，休學，隔年一度復學，仍經常逃學到圖書館看書，後正式退學。
剛休學時，父母將她轉入台北美國學校，後來學插花、鋼琴、國畫，和名家黃君璧習山水，向邵幼軒習花鳥；她喜歡看書，父親就教她背唐詩宋詞，看《古文觀止》，讀英文小說，包括《飄》和《基督山伯爵》。
遇到恩師顧福生
罹患憂鬱症期間，她處於自我封閉，曾傳出割腕自殺，也曾看過心理醫師，但一週一次的心理治療並無幫助，姊姊的朋友正在隨「新潮畫派」畫家顧福生學習油畫，她非常羨慕，於是也隨顧福生習畫。
多年後，她在〈我的快樂天堂〉一文中憶及初見顧福生的情景：「許多年過去了，半生流逝之後，才敢講出：初見恩師的第一次，那份『驚心』，是手裡提著的一大堆東西都會嘩啦啦掉下地的『動魄』。如果，如果人生有什麼叫做一見鍾情，那一霎間，的確經歷過。」
當時，除了父母，顧福生成為唯一能與她溝通的人。初始，顧福生教她素描與水彩畫，當她認為自己沒有繪畫天賦時，顧福生鼓勵她往文學領域發展，除了引介《筆匯》與《現代文學》雜誌，還將波特萊爾、左拉、卡繆、陳映真等作家的作品介紹給她，開啟她對當時台灣文壇的認識，幫助她找到自己的方向。
一九六二年十二月，她寫的一則人鬼戀故事〈惑〉，經顧福生推薦，在白先勇主編的《現代文學》雜誌第十五期發表，給她帶來極大的鼓勵，開始向報章雜誌投稿，一九六三年在《皇冠雜誌》十九卷第六期發表〈月河〉。
她給自己取的英文名字「Echo」，即源自恩師顧福生的英文名。因她仰慕白先勇的同學陳秀美，顧福生亦介紹陳秀美作她的朋友，鼓勵她走出自我封閉的生活。
從此，她打開自我封閉，改變了一生。
自戀與初戀
一九六四年，陳秀美鼓勵她向文化學院（今文化大學）董事長張其昀申請作沒有學籍的選讀生，獲張其昀特許，至該院哲學系作選讀生，沒有高中學歷的她成績優異。
陳秀美當時覺得她很自戀，曾以她為原型，寫了一篇小說〈喬琪〉。
文化學院教授胡品清對她的印象是：「一個令人費解的、拔俗的、談吐超現實的、奇怪的女孩，像一個謎。」
而她在文化學院時，仰慕同校以「舒凡」為筆名出版兩本書的才子梁光明，兩人開始交往，梁光明升大四時，大三的她以申請去西班牙留學，逼梁光明作出承諾。
兩蔣時期的臺灣，長期處於戒嚴之中，依據相關法條，只有持外交、公務、普通三種護照的人員才得出境，而普通護照的申辦事由，僅限定「探親、留學、商務」，且審核單位若干，最後一道關為情治機關臺灣警備總部，經層層審核，當時能夠出境者僅少數者——留學生、外交官、異國婚姻者及他們的一等親，普通民眾根本無從出境。
及至一九七八年十一月，當局才同意將觀光列為核准出境事由，除未服兵役役男及後備軍人外，普通民眾可申請觀光，但每年僅限兩次，每年觀光時間不得超過三個月。隔年，一九七九年一月九日，臺灣第一本觀光護照由吳姓女士獲得，代表當局鬆綁民眾出境的第一步。
1979年1月9日，第一本觀光護照獲取者吳女士。台灣新生報記者攝
因此，一九六七年的她，惟獲西班牙留學簽證，才得以離開臺灣。但辦妥出國手續後，她與才子的初戀也隨之無疾而終。
在她離開臺灣一個月後，胡品清教授在〈斷片三則〉之一描寫她：「喜歡追求幻影，創造悲劇美，等到幻影變為真實的時候，便開始逃避。」
多年後的她亦坦承：「我過去的東西都是自戀的。如果一個人永遠自戀那就完了。很多人可以看到我過去是怎樣的一個病態女孩。」
遊學
她赴西班牙後，先學西班牙文，半年後入讀馬德里大學文哲學院，遇見中學生荷西·馬利安·葛羅；
後就讀於德國歌德語文學院，又到美國芝加哥伊利諾大學，本想專攻陶瓷，後來在法律圖書館打工。留學期間，她不時把握機會打工賺錢，做過西班牙馬略卡島導遊、德國商店香水模特兒、美國圖書館員等，遊歷過東德、波蘭、南斯拉夫、捷克、丹麥等國。這期間也交了幾任男友：在西班牙時的一名日裔富商同學、在德國時的一名德裔同學（後來成為外交官），以及在美國時的一名台籍留美博士生，但均不了了之。
至一九七零年，應張其昀之聘，她返回文化學院，任教德文系、哲學系，也在政工幹校與實踐家專教課。
看到《國家地理》（National Geographic）雜誌上一篇關於撒哈拉沙漠的文章，她想去那裡旅行，穿越撒哈拉沙漠，在那個無法出境觀光的年代，朋友們只能認為她是在開玩笑。
父親鼓勵女兒一起打網球，在網球場上，他們認識了一位年齡較長的德國教師，她與之相愛，一年後，答應了德國教師的求婚，一起訂制了結婚名片，孰料，當天晚上德國教師心臟病突發猝亡。傷心欲絕的她服下安眠藥，被救回。十七年後憶及此事，她說：「那盒名片直到今天還沒有去拿。」
撒哈拉的生活
意外的打擊，使她於一九七二年再度遠走西班牙，與荷西·馬利安·葛羅重逢，此時的荷西已大學畢業，服完兵役，也有了潛水師證照。因她對撒哈拉沙漠情有獨鍾，荷西在西屬撒哈拉磷礦廠找到工作。
一九七四年，她穿了一條麻布裙，腳蹬一雙涼鞋，帽子上別一把香菜，與荷西一起在沙漠裡步行近四十分鐘，在撒哈拉的阿尤恩法院結婚，「沒有用皮包，兩手空空的。」荷西送給她的結婚禮物，是他花了一番功夫在沙漠中找到的一副完整的駱駝頭骨，她非常喜歡。
她開始了在撒哈拉的生活，荷西上班後，天氣炎熱，她呆在家中，臺灣《聯合報副刊》主編平鑫濤向她約稿，一九七四年十月六日，一篇標題為〈中國飯店〉的作品於《聯合報副刊》刊出，作者署名「三毛」，文中說，廣袤的撒哈拉沙漠是她的「夢中情人」，文筆幽默流暢，這篇以撒哈拉沙漠作為背景描寫自己異國婚姻的作品，與當時副刊其他文章截然不同，吸引了大批讀者。
歷經兩度情感上的打擊，她的文字已不再自戀，描寫生活，卻顯得樂觀開朗又有趣。此後，充滿異國風情的作品源源不斷在《聯合報副刊》刊出，後集結出版《撒哈拉的故事》、《稻草人手記》和《哭泣的駱駝》等書，大受全世界華人讀者歡迎，歷久不衰。
「我舉目望去，無際的黃沙上有寂寞的大風嗚咽的吹過，天，是高的，地，是沉厚雄壯而安靜的。」「正是黃昏，落日將沙漠染成鮮血的紅色，凄美恐怖。近乎初冬的氣候，在原本期待著炎熱烈日的心情下，大地化轉為一片詩意的蒼涼。」
在那裡，她受西班牙詩人作品的啟發，寫下英文詩《Platero and I（小毛驢與我）》，臺灣音樂人李泰祥很喜歡，將這首英文詩譜成曲，民歌手楊祖珺譯成中文，並經她同意，稍事改詞，成為歌曲〈橄欖樹〉，「不要問我從哪裡來，我的故鄉在遠方，為什麼流浪，流浪遠方，流浪……」
她成為華人知名女作家「三毛」。
一九七九年，歌手齊豫演唱的〈橄欖樹〉發行，風靡一時，但身為潛水員和水下工程師的荷西卻在一次潛水事故中喪生，三毛悲傷欲絕，一九八一年回到台灣。
歷久不衰
三毛曾寫過「東柏林一日遊」，述及邂逅一位當地英俊青年，短短幾小時即陷入熱戀，臨別之際難捨難分，在車門兩邊互握著手，直到車門徐徐關上，兩人的手才分開。後來白先勇、齊邦媛、陳若曦等作家赴西柏林參加一個文學盛會，順便遊覽東柏林，返程時上了火車，眾人皆已落座，惟齊邦媛立於車門，說想要感受一下三毛所寫的情境，說完，車笛響起，不到五秒，車門喀嚓關上。
白先勇亦曾表示：「三毛創造了一個充滿傳奇色彩瑰麗的浪漫世界；裡面有大起大落生死相許的愛情故事，引人入勝不可思議的異國情調，非洲沙漠的馳騁，拉丁美洲原始森林的探幽——這些常人所不能及的人生經驗造就了海峽兩岸的青春偶像。」
解除戒嚴令後，一九八九年四月，三毛回到她在大陸的出生地，這次旅行啟發她寫下了後來名為《滾滾紅塵》的電影劇本，這部電影於一九九零年上映。
一九九一年一月四日，三毛在台灣一家醫院去世，享壽四十八歲。
長期與三毛合作的皇冠出版社，於二零一零年出版了三毛的作品集。
二零一九年十一月，布盧姆斯伯里（Bloomsbury）出版社在英國推出《撒哈拉的故事》英譯版，該版亦於二零二零年一月在美國推出，譯者傅麥說，這是三毛所有作品的第一部英譯本，並認為「她能在中文創作中如此長盛不衰，實在非同一般，其中一個原因可能是，她的寫作風格與習慣，在Twitter和Instagram上，與自我推銷、過度分享的這一代人產生了共鳴。」
二零一九年十月二十三日的美國《紐約時報》，以〈「流浪作家」三毛：撒哈拉、愛情和死亡〉為標題，寫道：「她的散文介於回憶錄和小說之間，有一種讓人想起垮掉一代詩歌的簡潔優雅，同時它們又是輕鬆愉快的，與她的家鄉台灣當時所處的『白色恐怖』戒嚴時期相比，這是一種不尋常的品質，那時許多反對國民黨政府的人士正被監禁或處決。」
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