佩托悖論：為什麼體型越大、壽命越長的動物越不容易得癌症？

癌細胞是正常細胞在多代數分裂之下，DNA複製不斷累積錯誤給子代細胞所產生的結果。由於後面分裂出來的細胞的DNA與多代以前的正常細胞差異越來越大，導致細胞無法正常運作且進行異常的生理行為，在體內就成了一個禍害。如果這種細胞不斷複製下去，小則阻礙局部組織的正常運作，大則轉移全身，讓身體失去正常機能而導致個體死亡。幸虧我們還存在腫瘤抑制基因（如TP53、Rb等）與免疫系統，能夠清除絕大部分形成腫瘤的機會。在這個概念之下，我們以往認為體型越大的動物因為細胞數量越多、壽命越長（細胞分裂會越多次），罹患癌症的風險應該隨之增高。

在1970年代，有一位英國流行病學家，理查德·佩托（Richard Peto）觀察到小鼠在長期暴露於致癌物質後，腫瘤形成的可能性顯著增加。在他分析數據時，打算將體型列入參考值，然而他過程中突然意識到體型小與體型大的動物發生癌症的機率並非倍數型地成長，反而體型越大的物種癌症發生率有減少的趨勢。這與原本預期的結果大相逕庭，因此提出了「佩托悖論」（Peto's paradox）。這個理論在2015年的一項36種哺乳類的癌症研究當中也再次被證實，體型越大、壽命越長的動物越不容易得到癌症（JAMA . 2015 Nov 3;314(17):1850-60.）。

佩拖悖論示意圖，橘色實線和虛線為假想壽命+體型與癌症的關聯；藍色線為實際壽命+體型與癌症的關聯（感謝Tollis M et al提供）

這現象讓人感到不可思議，但隨著分子生物技術逐漸發達，這層面紗也跟著被解開。

在象科的研究中，發現牠們的腫瘤抑制基因TP53數量是其他哺乳類的許多倍，大多哺乳類包含人類就只有一對TP53等位基因（2個）。非洲草原象（Loxodonta africana）存在20對，非洲森林象（Loxodonta cyclotis）有21至24對，而亞洲象（Elephas maximus）有9至20對。即使是絕種的真猛獁象（Mammuthus primigenius）也有19至28對之多。之後有研究者曾藉此將實驗小鼠的TP53基因插入更多到小鼠的染色體上的同一個基因區域，確實癌症發生率顯著減少（EMBO J . 2002 Nov 15;21(22):6225-35.）。

感謝Charles J. Sharp, Thomas Breuer, Yathin S Krishnappa提供

然而，利用多對TP53基因抵抗癌症是象科的演化策略，這個現象在其他大型哺乳類卻沒有出現，顯示每個類群的大型動物皆各自演化出獨特的應對方式。鯨魚是一群現生體型最龐大的動物，從牠們的基因組中並沒有發現到多對TP53基因，而是在其他如CXCR2、ADAMTS8、ANXA1、DAB2等與癌症防禦、細胞增生及老化調控密切相關的基因出現更多重複量。

除了大型動物外，長壽的小型動物也有抗癌策略。小型囓齒動物例如常見的褐鼠（Rattus norvegicus）壽命只有1至3年。但裸鼴鼠（Heterocephalus glaber）的壽命可達30年，因此理論上有更多的機會出現癌細胞。相反地，這種動物活到壽終正寢也很難得到癌症。研究曾將裸鼴鼠的細胞養在培養皿中，發現牠們的細胞複製到一定的密度之後就會停止生長，而且這個密度遠低於於人類或實驗小鼠細胞達到停止複製的密度。這樣的細胞分裂嚴格控管，大大降低生成癌細胞的機會。除此之外，當牠們的腫瘤抑制基因突然失去功能時，會促使細胞凋亡，這現象與許多哺乳類有所不同，人類一旦腫瘤抑制基因失去功能，細胞就容易癌化。

裸鼴鼠（感謝National Geographic Creative/Alamy Stock Photo）

為什麼癌症這種造成個體死亡的現象沒有在演化中遭到淘汰？

前面描述了各種物種的抗癌策略，但牠們並非得到癌症的機率為0。根據一項動物園的研究顯示，大象的死亡中有5%的比例是源於癌症，而鯨魚也有得到癌症的紀錄。為什麼癌症會留存於生物中沒有遭到淘汰？這探討到演化中的取捨（trade-off），抵抗癌症需要機制的嚴格控管，包含腫瘤抑制基因、免疫系統、細胞週期的調控等，這些都需要消耗許多能量去維持。如果嚴格控管對於演化沒有較高的優勢，天擇就沒有理由將其消除。

比如大部分的野生動物在還沒活到足夠得到癌症的年齡前就容易被天敵給殺死，這樣的嚴格控管就沒有實質的意義，只會是一種浪費能量的缺點。在一個弱肉強食的環境，「獲得癌症」反而是更容易被天擇保留下來的現象，因為為了減少被天敵獵食的機會，有些物種會縮短幼年至成年的生長時間，加速生長速度，加速性成熟以早點繁衍子代。細胞的快速、頻繁地分裂，是癌化的元凶之一，使個體在老年有非常高的機率罹癌，加上癌症多發於不再有生殖能力的年齡，天擇對於沒有生殖能力的個體無法起到任何演化的作用，這就是演化的取捨。

對那些體型大、壽命長的動物來說（性成熟年齡可能很晚），更容易在有生殖能力的年齡下罹癌，因此癌症的天擇發揮作用之下，體型大、壽命長的物種便演化出較好的抗癌能力。

恐龍也會得癌症嗎？

古生物學家曾在一隻埃德蒙頓龍（Edmontosaurus，鴨嘴龍科）的尾椎化石上觀察到癌細胞轉移的痕跡（圖片連結：Naturwissenschaften. 2003 Nov;90(11):495-500.）。此外，也曾在一隻物種未定的泰坦巨龍樣本（UFRJ-DG 508-R）的尾椎發現良性的骨瘤（osteoma）（圖片連結：Cretaceous Research. 2016 July; vol.62:13-17）。生存環境中面臨大型掠食者，如暴龍這樣的天敵，族群不得不從天擇中加快生長速度以爭取更多生存的機會，癌症對牠們來說變得無關緊要。

帝王埃德蒙頓龍（Edmontosaurus regalis）（感謝Nobu Tamura提供）

人類越來越容易面臨癌症

原始的人類平均壽命不到40歲，隨著人類文明的發展，早已脫離弱肉強食的世界，相對其他野生動物來說，活到生命的極限是更加容易達到的事情，我們面臨到癌症的煩惱因而增加。但我們的基因還沒有演化出相對應的機制去抵制癌症的發生，因此只能藉由醫學的發展來彌補這項缺陷。佩托悖論的發現讓我們瞭解到癌症的發生在動物中的多樣性以及癌症的應對策略。或許我們哪一天能從那些策略當中獲得某些靈感造福人類。

作者：水也佑

參考文獻：

Nery MF et al. (2022). A phylogenetic review of cancer resistance highlights evolutionary solutions to Peto’s Paradox. Genet Mol Biol.

Tollis M et al. (2017). Peto’s Paradox: how has evolution solved the problem of cancer prevention? BMC Biol.