我們在【為何女性更年期後容易有骨質疏鬆症？】那篇文中有提到，會造成骨質疏鬆的原因主要是雌激素缺乏的緣故，具體來說，雌激素是如何抑制蝕骨細胞的呢？其實這牽扯到相當多種途徑，本篇將從其中一種途徑來與各位分享！也讓大家理解科學家們是怎麼研究這些途徑的！
研究者以RAW264.7這個巨噬細胞做為蝕骨細胞的模型在體外做細胞培養，當加入雌激素後，發現細胞的雌激素受體表現變多了，這代表這其中具有一個正回饋機制存在，雌激素下次能對細胞造成的影響將會更大。
在有雌激素的情況下，若我們另外再加入IL-1與TNF蛋白促發炎因子到培養皿中，試著去誘發巨噬細胞產生TNF蛋白促發炎因子，那麼細胞產生的TNF量將大幅降低，還記得過去我們有提到TNF蛋白可促進蝕骨細胞分化，產生更多蝕骨細胞嗎？到此步驟，我們可以看到：「雌激素似乎會抑制TNF蛋白促發炎因子的產生，以降低蝕骨細胞產生。」那我們要如何確定雌激素如何抑制TNF蛋白呢？這點我們就要從「蛋白質如何被製造？」說起，大致生產鏈為：
- 細胞的DNA進行轉錄作用產生一段RNA，
- 再藉由RNA上的序列接上特定的胺基酸並做修飾後
- 便可在核醣體的幫助下形成蛋白質，
當然，過程並沒那麼簡單，實際上上述過程中的每一步都會被控制，其中那些控制轉錄的因子，我們稱為「轉錄調節因子 (transcriptional regulator)」，這個東西通常會接在要轉錄的目標蛋白DNA序列的啟動子 (promoter) 上，啟動子是一段DNA序列，來決定轉錄與否，當不同的轉錄調節因子接上啟動子後，可讓DNA能被轉錄或不能轉錄。而對於本篇所談的TNF蛋白而言，它的轉錄因子主要有三種，分別是AP-1、NFκB跟SP-1，當有這些轉錄因子接在TNF的啟動子時，便會讓TNF的DNA被轉錄，所以實驗分別觀察了這三個蛋白的表現，結果發現只有AP-1在有雌激素下才有降低，代表「雌性激素可能是透過AP1來調控TNF，而非NFκB跟SP-1」。
但是AP-1其實調節很多不同的蛋白質序列的轉錄，且它也被許多轉錄因子所調節，分別有Jun、Fos及CREB這三類蛋白質調節它的轉錄，所以實驗中又試著往上游探索，再來看是哪個上游蛋白質受雌激素影響？結果只有Jun和Fos的表現降低。
不過Jun和Fos又有好多種，例如c-Jun、JunB和JunD，c-Fos、FosB、Fra-1 和Fra-2，所以又各別來測這些蛋白質受雌性激素影響後的表現，實驗後發現只有c-Jun、Jun D跟c-Fos受到雌激素的影響。
而這些蛋白又會受到更上游的JNK蛋白的調節。而在測定JNK蛋白是否受雌激素影響後，發現果然表現降低，所以我們可以知道雌激素從c-Jun、Jun D跟c-Fos的轉錄調節因子JNK蛋白激酶來抑制，降低其產量，使c-Jun、Jun D跟c-Fos的表現降低，難以刺激AP-1表現，AP-1就無法刺激TNF的表現，進而無法刺激蝕骨細胞分化，因此缺乏雌激素這個途徑就不會被中斷，可持續表現產生更多蝕骨細胞。
由此可見，蛋白質調控實際上是非常複雜的，甚至實驗中想繼續往下游或往上游探究的話，也不成問題，那麼今天的文章就到此，不知道大家在了解科學家們如何研究路徑後，有沒有什麼感想想與我們分享呢？
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參考文獻
Srivastava, S., Weitzmann, M. N., Cenci, S., Ross, F. P., Adler, S., & Pacifici, R. (1999). Estrogen decreases TNF gene expression by blocking JNK activity and the resulting production of c-Jun and JunD. The Journal of clinical investigation, 104(4), 503–513. https://doi.org/10.1172/JCI7094
