廚房中的小精靈-奇妙的黑腹果蠅(下)

摩根與果蠅，淺談果蠅如何進入醫學領域

說來十分有趣，一個以果蠅和染色體研究聞名的科學家，摩根並不喜歡果蠅和孟德爾學說。早期摩根的研究一直希望透過研究遺傳的規律，否定孟德爾定律和染色體的關係。於是他嘗試許多不同的模式生物，包括小鼠和豌豆，但都沒有什麼突破。後來卡斯爾把黑腹果蠅推薦給他，希望這種模式生物能夠讓他的研究有些突破。當摩根收到卡斯爾的果蠅後，他花了不少時間研究這種動物，並改善原先卡斯爾的飼養方式，改以更方便的培養基飼養。然而，兩年過去，這種動物似乎沒有為他帶來突破，以致於在摩根的書信與日記裡處處可以看到摩根對黑腹果蠅的埋怨。

托馬斯·亨特·摩根（Thomas Hunt Morgan，1866年9月25日—1945年12月4日），拍攝者未知，感謝Johns Hopkins提供

就在摩根想要徹底告別與黑腹果蠅的孽緣時，上天給他開了個玩笑，實驗室的紅眼果蠅裡出現了一隻白眼雄性果蠅。依照孟德爾學說，白色眼睛屬於隱性（X^wX^w），紅色眼睛屬於顯性(X^WX^W)，兩者雜交後第一子代全為顯性紅眼(X^WX^w )，為驗證孟德爾學說是否正確，摩根先是將白眼雄果蠅（X^wX^w）與紅眼雌果蠅(X^WX^W)進行配對，得到了全是紅眼的(F1)第一子代(X^WX^w )，實驗做到這裡，都與孟德爾學說相符。

然而，當摩根將(F1)第一子代雌性(X^WX^w )與正常雄果蠅(X^WX^W)進行試交後，怪異的事情出現，本該全是紅眼果蠅(X^WX^W，X^WX^w)的子代，卻出現了1/4的白眼果蠅(X^wX^w)，更怪異的是這些果蠅全是雄果蠅，這與孟德爾的學說並不相符。見到這個結果，摩根興奮極了，隨即召集他的學生，想對孟德爾定律以及染色體學說發出挑戰。在摩根與其子弟勤勉不倦的努力下，他們最終……還是向孟德爾學說屈服。

不要誤會，這裡不是說摩根真的心甘情願投降了，相反地，他終其一生都不喜歡這套學說。但隨著摩根和他的學生們越發深入研究，越來越多證據證明孟德爾定律與染色體相關。首先，摩根和他的學生在發現白眼果蠅之前，就已經發現果蠅的四對染色體中，有一對在雌雄之間存在極大的差異，雌性染色體(簡稱X)十分完整，而雄性染色體（簡稱Y）看起來就像變異的雌性染色體，這對染色體在後續被稱作性染色體。

果蠅染色體染色玻片，a圖為雄，b圖為雌，a圖可以觀察到標誌性的Y染色體，感謝J. Albert Vallunen提供

於是摩根做了一個假設，所謂的白眼基因會不會綁定在X染色體上，雄性的Y染色體由於缺少相應的顯性基因，所以在基因表現上會產生類似隱性基因的結果。在這個假設上，摩根跟學生們又做了另外兩項實驗，在第一項實驗，摩根想證明白眼基因是否是致死基因(即白眼雌性是否會在發育過程中死亡)，於是他他將一隻代白眼基因紅眼雌性（XX^w）與一隻白眼雄性（X^wY）交配，得到了比例為1:1:1:1的，包括紅眼雌性(X^wX)、白眼雌性(X^wX^w)、紅眼雄性(XY)和白眼雄性（X^wY），證明白眼性狀在雌性中並不致死。

以這項結果為前提，摩根又設計了第二項實驗，為證明白眼性狀是否真的與X染色體有關，他將一隻白眼雌性（X^wX^w）與一隻紅眼雄性（XY）交配，依照他們的猜想，如果白眼基因與X綁定，那子代應該會出現紅眼雌果蠅（XX^w）與白眼雄果蠅（X^wY），而實驗結果也如它們所預估，子代出現1:1比例的紅眼果蠅與白眼果蠅，且白眼均為雄性，紅眼均為雌性，針對這項發現，摩根和他的學生將這種現象稱作性聯遺傳（Sex linkage）。

摩根果蠅雜交實驗示意圖，感謝YassineMrabet提供

摩根的發現很快震驚全世界，原因在於他的實驗結果證明基因確實與染色體相關。此外，性聯遺傳在數學上和孟德爾定律的顯性法則和分配律相符，直接證明孟德爾定律與染色體相關。更重要的是，摩根發現一種全新的遺傳形式。這項發現讓摩根在1933年獲得諾貝爾獎的殊榮，同時也開啟果蠅研究的黃金時代。

在摩根之後，他的學生赫爾曼·約瑟夫·馬勒（Hermann Joseph Muller，1890—1967）接續了他的實驗計畫，並在此基礎上發明X光誘導果蠅突變的技術，並在1946年獲得諾貝爾獎。直到今天，已經有八座諾貝爾獎都與黑腹果蠅相關，包括影響發育的Hox基因組研究以及調節晝夜的基因研究等。

現代實驗常用果蠅突變型，依序為左上：正常紅眼，右上：白眼；左中：正常翅，右中:殘翅；左下：卷翅，右下：正常翅，感謝Lee Martinsen提供

果蠅與人類的未來，淺談果蠅研究的發展

隨著果蠅研究的蓬勃發展，人類與果蠅的關係也不斷在改變。在摩根等人的研究成功後，科學界就開始了黑腹果蠅的全基因定序計畫，並在2000年完成定序。透過這次定序計畫，人類驚訝的發現人類與果蠅有60%的基因相似度，且有75%的疾病基因可以在果蠅身上找到。

人類與其他動物共享hox gene比例示意圖，由上至下依序為秀麗線蟲，果蠅，文昌魚，人類，感謝Lee Martinsen提供

今天，關於果蠅的研究不僅僅只限於遺傳學。在各種領域都有科學家利用果蠅作為模式生物。由於研究領域眾多，這裡筆者就幫大家選一些個人覺得比較有趣的領域介紹。首先要跟大家介紹的是發育生物學，還記得前文所提到的Hox 基因組嗎？這個基因組的功能主要是調節動物體節的發育，用白話文來說，就是一種動物要長多長，哪裡要發育成手腳，都是由Hox基因組所控制。那這個基因組的發現跟果蠅有什麼關聯呢？

果蠅Hox gene實際調控示意圖，感謝PhiLiP提供

事實上，第一次發現Hox基因組的動物就是果蠅。1915年，一位叫卡爾文•布里吉（Calvin Bridges, 1889-1938）的生物學家首次在實驗室中發現，帶有兩對翅膀的突變果蠅。作為一種雙翅目昆蟲，出現四隻翅膀顯然是十分不尋常的。這個發現很快就引起許多生物學家注意，當中有一位愛德華·路易斯（Edward B. Lewis，1918—2004）的遺傳學家注意到，當發生多翅突變時，原先果蠅的平衡棍會消失。於是根據這個猜想，路易斯循線發現了Ubx基因，這個基因的突變會導致後翅的基因重新被激活，使原本要發育成平衡棍的部分變成有完整功能的翅膀。

在路易斯發現Ubx基因後不久，另外一組被稱為Antp的基因也相繼被發現，這個基因的突變會導致原先發育成果蠅觸角的部分變成前腳。這兩個發現，讓發育生物學界更加確信，有一組特殊的基因專門調控生物體節的發育，而這個基因組就是後來的Hox基因組。(Hox gene 突變的果蠅：https://www.researchgate.net/figure/The-effects-of-mutations-in-homeotic-genes-The-first-Homeobox-genes-discovered-were_fig2_28261903，感謝Yasmine Aguib提供)

卡爾文•布里吉(Calvin Blackman Bridges, January 11, 1889 – December 27, 1938)，感謝Los Angeles Times提供

愛德華·路易斯（Edward B. Lewis，1918年5月20日—2004年7月21日），感謝yearbook of the California Institute of Technology提供

除了發育生物學領域之外，果蠅在代謝體學和神經科學也有許多的貢獻，像是酒精代謝與成癮就曾經使用果蠅作為模式生物。酒精成癮？小小的果蠅竟然愛喝酒。你沒聽錯，果蠅的確十分喜歡喝酒。由於果蠅長年生活在溫暖潮濕的環境，他們食用的高糖食物也十分容易變質產生酒精。為代謝食物中的乙醇，果蠅演化出Adh基因，這個基因能幫助果蠅產生乙醇解氫酶-一種能加速分解酒精的蛋白質。有這種基因，果蠅就能盡情享受發酵食物，不至於被乙醇毒死。

除了不會被乙醇毒死，Adh基因也提供果蠅幼蟲更強的適應力，例如利用高酒精環境殺死天敵。根據2013年的研究發現，為避免天敵寄生蜂寄生幼蟲，果蠅媽媽會挑選高酒精的環境產卵。由於果蠅幼蟲先天具備Adh基因，他們不僅不會被酒精殺死，還能反過來利用濃縮體內的酒精殺死寄生蟲。（註：真正防止果蠅酒醉中毒的酵素是果蠅體內乙醛脫氫酶ALDH，這種酵素可以將乙醇代謝後的乙醛轉換成危害的醋酸。對生物體來說，乙醛的危害性遠大於乙醇，可能導致神經傷害和癌症）

蒼蠅喝酒卡通圖，感謝OpenClipart-Vectors提供

然而，成也酒精敗也酒精。對果蠅來說乙醇解氫酶就像一把雙刃劍，分解酒精的能力雖然使他們不至於被酒精毒死，但也讓牠們比起其他昆蟲，更容易對酒精成癮。根據2023的一項研究發現，在人工環境下以酒精飼養的果蠅會對乙醇產生耐受性，並開始傾向飲用更多的酒精。無論研究人員使用苦澀的化學物質，還是電擊，都無法改變果蠅追求酒精的決心。此外，這項研究還發現，如果讓果蠅戒斷酒精，牠們會在下一次喝得更多，如果完全戒斷，牠們甚至會出現癲癇等與人類類似的戒斷現象。(酒醉的果蠅:https://youtu.be/ZCJi8nIGd-s?si=pq3oWs-6yewGC-bW，感謝

WolfLabUCMerced提供的影片)

除了對酒精成癮，果蠅也和人類一樣，有酒後亂性的傾向。研究人員發現，雄性果蠅在正常情況下，會透過繁複的求偶舞追求異性。但當牠們攝取過量酒精後，這些雄性果蠅竟然會出現霸王硬上弓的行為，無論對同性還是異性，都會出現交配行為。當然，和人類一樣，這些果蠅最後的下場，不是被拒絕就是交配時力不從心。更慘的是，這些被拒絕後的果蠅不僅不會戒酒，事後還會借酒澆愁，喝的更多。(酒醉果蠅交配被拒絕:https://youtu.be/kiE_6p9TbDY?si=fcOzUZLEfkAyF6TP，感謝HHMI提拱影片)

(被拒絕後的果蠅，轉向借酒澆愁:https://youtu.be/H9GocbbO31M?si=yN8BwcSpKHNRTHtn，感謝associated press提供影片)

關於果蠅的有趣研究就先告一段落。其實和果蠅的有趣研究應用還有很多，像是利用果蠅檢測農藥，送果蠅登月等。不過礙於篇幅的關係，筆者只能為大家介紹到這邊。

結語

看到這裡，各位觀眾是否已經了解果蠅的前世今生呢？其實關於人類與果蠅的故事尚未完結，科學家們仍然在探究這些小生命的可能性，並期盼果蠅能夠在不久的將來帶領我們破解生命的奧秘。

最後，感謝演化之聲團隊和長庚大學皮海薇教授的審訂與協助，因為有他們的幫忙，我才有靈感撰寫這篇文章。

Rodrigo

參考文獻:

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