人體修復的過程會因為很多原因而有各自不同的結局。
首先是年齡。許多研究都顯示胎兒組織癒合與成年人完全不同，包含皮膚、關節軟骨、肌肉、肌腱、神經、骨骼，胎兒組織的癒合速度更快、且不會形成疤痕，目前認為這些特性是來自於組織本身而不是微環境的影響。而衰老則是會影響所有組織的恢復能力。
另外在成年後．不同組織也會有不同的修復潛能－－成人的神經細胞，基本上被認定修復潛能極低；而成人的黏膜細胞，受損過陣子就能夠完整修復回損傷之前。而肌腱、韌帶、肌肉、骨頭此類軟組織，則會因不同嚴重程度，會有不同的預期修復時間。
受傷的機轉、損傷的範圍、嚴重程度、是否有泥沙等外來物、是否正在感染等等，也都理所當然地會與修復的結局有關連。我今天想要嘗試寫的，就是讓我們排除這些因素，只問一個問題：「正常的修復應該是什麼樣子的？」以下試列舉幾種常見軟組織修復的過程，看完你會發現，他們都很類似。
韌帶損傷的修復：
1. 發炎期：局部組織破裂放出血液中的凝集因子、血小板、白血球。血小板一方面生成血栓阻止出血，另一方面釋放出包含許多細胞激素的顆粒，吸引白血球引發後續免疫反應。周遭血管滲透性上升，更多的血球得以前往受損區域。此時組織的紅腫熱痛，是因為各式細胞激素引動的正常免疫反應。
血液中召喚來的單核球(白血球的一種)會在組織內快速形成巨噬細胞，開始清除破損組織。此一過程類似我們要重鋪馬路的時候，會需要先把表面的路給刨掉，才能進行後續的新路鋪設。巨噬細胞會清除受損與死亡的細胞組織，這段期間須3-4天。
而組織中大量存在的纖維母細胞會與巨噬細胞、免疫系統進行溝通，當受損組織被移除後，環境會促使免疫系統由發炎為主，逐漸轉向增生為主。
2. 增生期：纖維母細胞增殖，分泌各式生長因子、促血管生成因子等等物質。促進局部血管新生、肉芽組織生成，並且分泌玻尿酸、膠原蛋白、各種細胞外基質。這些物質填補了損傷的裂縫，形成了一個框架提供給後續細胞入住增生。隨後，在特定生長因子刺激下，肌纖維母細胞開始出現，這大致上標誌了進入重塑期。
3. 重塑期：傷口收縮、組織內免疫細胞減少、血管正常化、細胞外基質重塑以及恢復收縮能力都在這一期完成，需時可以長達一年以上。肌纖維母細胞本身就具有收縮能力，而當它承受了一定的應力時，可以增加細胞外基質的硬度，而這會開啟後續的組織細胞分化與各式細胞外基質相關基質合成 (MMP、第三型與第一型膠原蛋白的轉換)。
到了最後，隨著各式細胞凋亡退場，肉芽組織轉化為疤痕組織 (該處組織的抗張力程度通常會下降)。這些疤痕組織若是因為彈力下降、或者沒有順著正常力線生長、被來自周圍的細胞組織入侵，而將本應分離的組織黏在一起時，我們稱作「沾黏」。
引用文獻內容 Cialdai F, Risaliti C, Monici M. Role of fibroblasts in wound healing and tissue remodeling on Earth and in space. Front Bioeng Biotechnol. 2022 Oct 4;10:958381. doi: 10.3389/fbioe.2022.958381.
肌腱損傷的修復：
與韌帶損傷修復大致上相同，發炎反應招喚白血球，巨噬細胞與肌腱細胞的溝通使得局部的發炎轉成增生，肌腱細胞開始分泌暫時性的膠原蛋白第三型。而重塑後，膠原蛋白逐漸轉化為第一型、細胞外基質整齊排列，過程可以長達一年。
肌腱的癒合可以透過肌腱內細胞增生修復、也可以透過外圍腱鞘與滑膜組織細胞侵入來達成癒合。一般認為內源性癒合可以保留較多正常的生理功能並且減少沾黏發生。
引用文獻內容 Voleti PB, Buckley MR, Soslowsky LJ. Tendon healing: repair and regeneration. Annu Rev Biomed Eng. 2012;14:47-71. doi: 10.1146/annurev-bioeng-071811-150122.
骨骼肌損傷的修復：
骨骼肌天生有強大的修復能力。成人肌肉內含"衛星幹細胞"，這些幹細胞會在前面所敘述的發炎後期開始與巨噬細胞溝通，直接修復成為肌纖維，肌肉功能再生；當然，也會在條件不足的時候形成纖維化與疤痕組織 (例如血腫清除過晚可能會延遲再生，使得纖維化機率升高；局部灌流差也會使得再生不完全，肌肉纖維化)。
一般而言肌肉再生在損傷發生後一周內啟動，兩周內達到峰值，約莫傷後一個月內逐漸減弱。肌肉細胞的衛星幹細胞會被各式各樣的生長因子刺激，目前研究認為 IGF-1、VEGF、PDGF 等與肌肉再生成功率有關。
引用文獻內容 Laumonier T, Menetrey J. Muscle injuries and strategies for improving their repair. J Exp Orthop. 2016 Dec;3(1):15. doi: 10.1186/s40634-016-0051-7.
軟骨損傷的修復(?)：
軟骨分為三種，其中富含第二型膠原蛋白的透明軟骨、與富含第一型膠原蛋白的纖維軟骨較為重要。人體內常見的關節軟骨多是由屬於第二型膠原蛋白為主的透明軟骨組成，具備有較優良的抗衝擊能力。不幸的是，目前在體內能自發性形成透明軟骨的例子都是在胚胎發育的早期階段。因為軟骨本質是無血管且無細胞，軟骨的再生能力有限。透明軟骨的損傷若沒有干預，很常造成損傷擴大，並直接導致退化性關節炎的發生與進展。
受損的軟骨細胞會釋放損傷相關因子，刺激關節腔內其他細胞同時釋放促發炎物質，這種發炎在其他組織可以逐漸轉化進入增生期，但在關節內卻變成了一場災難。被限制在關節腔內的發炎物質會進一步導致軟骨退化、關節發炎、骨重塑(成為硬骨或是抗衝擊力較差的纖維軟骨)。
目前被證實有效的軟骨再生方式是微骨折、組織移植，偏向外科手段。主要想法是藉由穿透軟骨在骨頭上打洞，使得骨髓內的間質幹細胞與生長因子被釋放，最後在破損處重新形成軟骨。但成人軟骨細胞合成第二型膠原蛋白相當依賴特定環境，而在發炎期關節內的環境無法使得膠原蛋白第二型安穩合成，這導致軟骨受損發生後，絕大多數的軟骨再生都會形成纖維軟骨。
既然透明軟骨的生成極端仰賴關節內特殊環境，於是後面的研究都著重在"如何建立第二型膠原蛋白合成為主的微環境"。目前的方案包含 PRP濃縮血小板血漿、BMAC骨髓抽吸濃縮物、MCM骨粉。通常會搭配微骨折的方式一併治療。
引用文獻內容 Singer J, Knezic N, Layne J, Gohring G, Christiansen J, Rothrauff B, Huard J. Enhancing Cartilage Repair: Surgical Approaches, Orthobiologics, and the Promise of Exosomes. Life (Basel). 2024 Sep 11;14(9):1149. doi: 10.3390/life14091149.
軟骨的修復仍然是再生醫學一個很大的課題，加上許多嚴重退化都是高齡患者、包含許多共病，服用許多藥物；因此，嚴謹篩選適用的族群，可能才是提升再生成功率的重點。
綜上所述，組織的正常修復需要非常多的因子合作才能夠完成：正確的細胞要到達受損組織，受損要能得到控制，被破壞組織要完整清除，巨噬細胞要從發炎型態正確轉換到修復型態，纖維母細胞要分泌一系列的細胞外基質，肌纖維母細胞開始收縮，增加細胞外基質硬度，完成重塑。
最後，疼痛很常是包含了上述所有類型軟組織一併出事，例如膝蓋痛，可能包含軟骨退化、骨髓水腫、骨內壓上升、關節不穩定、韌帶肌腱受損、肌肉無力.. 所以當我們針對一個「膝蓋痛」主訴，想要開啟身體的修復機制，需要思考幾件事：
- 痛的疼痛發生源是什麼？
- 造成疼痛發生的因素已經被移除了嗎？若無，如何移除？
- 有什麼內在原因干擾了正確的身體修復機制？
- 有什麼外來原因干擾了正確的身體修復機制？
- 我們應該對此疼痛選用什麼樣的干涉手段？
- 如何使得我們選用的干涉手段效果更好？
後面一篇文章，我們會依據此篇描述的正常修復機轉，來探討「內生物質如何影響修復過程」。
