2025 年，我們所處的全球創新醫藥產業來到一個新的里程碑。回望科學與跨域合作如何持續推動癌症治療邊界、改寫患者命運。四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥從概念走向臨床。下一個 25 年，科學家們仍將秉持敬畏與務實精神，讓更多突破性療法真正抵達病人。
淋巴瘤是最常見的血液腫瘤之一，起源於淋巴系統，主要分為何杰金氏淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL，約 10%）與非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL，約 90%）。其中B 細胞淋巴瘤占 NHL 的 85% 以上。
隨著病理機制與療法開發的進展，尤其 21 世紀以降的多模態創新，淋巴瘤已是控制率、治癒率最高的一類惡性腫瘤。多項臨床研究顯示：在多種方案加持下，HL 的治癒率可達 75%–80%，早期患者甚至超過 90%；對最常見的 B 細胞淋巴瘤，標準一線方案的臨床治癒率亦可達 70%+。淋巴瘤治療的曲線，幾乎是過去一百年放化療、標靶與免疫療法迭代的縮影。
化療革新：癌症「可治」的曙光
1832 年，英國病理學家 Thomas Hodgkin 首度系統描述 7 例以淋巴結與脾臟腫大為特徵的病例，並觀察到疾病沿淋巴結群有序擴散。1900 年前後，Carl Sternberg 與 Dorothy Reed 分別在顯微鏡下發現典型的巨細胞（今稱 Reed–Sternberg 細胞），由此將 HL 與結核病明確區分，也奠定了診斷依據。
NHL 的發現與分類更為曲折。直到 1956 年，學界才依據細胞形態與濾泡結構建立現代分類；20 世紀末，REAL 分類整合形態、免疫表型與遺傳學標誌，後由 WHO 分類持續迭代，演變為今日跨國臨床與研究的共同語言。
臨床面向上，**瀰漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）**最常見且侵襲性強；**濾泡性淋巴瘤（FL）**屬惰性、緩進展但難以根除；**套細胞淋巴瘤（MCL）**同時具惰性與侵襲性特徵。正因亞型繁多、自然史各異，治療需精準分層。
1902 年，HL 患者首次接受 X 光治療；1940 年代，臨床觀察到氮芥可縮小 NHL 腫瘤，拉開化療序幕；1949 年，FDA 首度核准氮芥用於 HL。1970 年前後，MOPP 等聯合化療方案使晚期 HL 的完全緩解（CR）率由近乎零提升至 ~80%，且約 60% 的 CR 病人在 40 年隨訪中未復發——化療首次讓晚期成人癌症出現治癒可能。此後，多個針對 DLBCL 等 NHL 的化療組合相繼問世，顯著延長存活。
世紀更迭：抗 CD20 單抗開啟免疫治療時代
化療有效，卻伴隨顯著毒性與復發風險。1970 年代雜交瘤技術突破，讓**單株抗體（mAb）**大規模生產成為可能；CD20 則因同時表達於成熟 B 細胞與腫瘤 B 細胞、且不在幹細胞上表達，成為理想靶點。
1997 年，**Rituxan（rituximab，利妥昔單抗）**獲 FDA 核准治療復發/難治性低度或 FL 型 CD20 陽性 B-NHL——史上首個抗癌單抗、NHL 首個標靶療法。Rituximab 作為單藥或與化療聯用，至今仍是 B 細胞淋巴瘤的一線基石。
此後，多款 CD20 單抗相繼問世並拓展適應症：
- Ofatumumab（注射型歷史品牌 Arzerra；皮下注射品牌 Kesimpta 用於多發性硬化症）
- Obinutuzumab（Gazyva）
- Zuberitamab（中文通用名：澤貝妥單抗）
- Ripertamab（中文通用名：瑞帕妥單抗）
它們使 FL、DLBCL、MCL、CLL/SLL 等多亞型患者在一線療程中獲得 80%+ 的緩解率與約 70% 的 3 年無進展生存（PFS）。
除 CD20 外，其他抗原的單抗亦陸續獲批：Alemtuzumab（Campath，CD52）、Mogamulizumab（Poteligeo，CCR4）、Tafasitamab（Monjuvi，CD19） 等。
同時，放射性同位素標記抗體與**抗體偶聯藥物（ADC）**擴大了治療邊界：
- 放射性：Ibritumomab tiuxetan（Zevalin，CD20）、Tositumomab（Bexxar，CD20）
- ADC：Brentuximab vedotin（Adcetris，CD30）、Polatuzumab vedotin（Polivy，CD79b）、Loncastuximab tesirine（Zynlonta，CD19）
近十年，免疫檢查點抑制劑與T 細胞重新導向療法重塑了難治人群的選擇：
- 2016：**Nivolumab（Opdivo）**成為首個獲批血液腫瘤適應症的 PD-1 抑制劑（經典 HL）。
- 2017：**Tisagenlecleucel（Kymriah）**成為首個獲批的 CAR-T 用於成人 B 細胞淋巴瘤。
- 2022 起：**Mosunetuzumab（Lunsumio，CD20/CD3 雙抗）**於 EU 首批；隨後 Glofitamab（Columvi）、Epcoritamab（Epkinly）、Odronextamab（Ordspono） 相繼上市，為 FL、DLBCL 帶來「無化療、現貨（off-the-shelf）」的免疫選擇。
小分子躍進：BTK 抑制劑改寫自然史
在 B 細胞受體訊號中，BTK 是關鍵節點。2013 年，**Ibrutinib（Imbruvica）**獲 FDA 加速核准治療 MCL，其後迅速拓展至多項適應症，並在 CLL/SLL 一線樹立「無化療」里程碑：5 年 PFS 率約 80%。此後第二、三代與非共價抑制劑接續登場：
Acalabrutinib（Calquence）、Zanubrutinib（Brukinsa）、Tirabrutinib（Velexbru）、Orelabrutinib、Pirtobrutinib（Jaypirca）——在 MCL、CLL/SLL、邊緣區淋巴瘤、CNS 淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、FL 等人群中，持續把存活曲線往右推移。
除 BTK 外，多個小分子管線並進：
- HDAC 抑制劑：Vorinostat（Zolinza）、Belinostat（Beleodaq）、Chidamide（Epidaza） 等，為多種 T 細胞淋巴瘤與部分 DLBCL 提供選擇。
- PI3K 抑制劑：Idelalisib（Zydelig）、Duvelisib（Copiktra）、Copanlisib（Aliqopa）、Linperlisib；雙靶點 PI3K/HDAC 抑制劑 Fimepinostat（CUDC-907，也作 Ifupinostat）亦已在 DLBCL 取證。
- EZH2 抑制劑：Valemetostat tosilate（Ezharmia）、Tazemetostat（Tazverik） 等，覆蓋 FL 與外周 T 細胞淋巴瘤（PTCL）。
- BCL-2 抑制劑：Venetoclax（Venclexta）、Lisaftoclax，為 CLL/SLL、MCL 等帶來化療外的深度緩解機會。
- JAK1 抑制劑：Golidocitinib 於中國核准治療復發/難治 PTCL，填補極高未滿足需求。
聯合策略與一線升級：讓「>90% 緩解」成為常態
當前全球仍有數百項在研新藥探索淋巴瘤新靶點（CD38、CD22、CD47、ROR1、ITK 等）與新分子（雙靶 CAR-T、PROTAC/靶向蛋白降解、核酸藥物等）。更重要的是，多種聯合療法正把深度與持久度推向新高：
- BTK 抑制劑 + BCL-2 抑制劑（深度清除殘存病灶、有限療程停藥）
- BTK 抑制劑 + 單抗 / CAR-T / 雙抗（多臂免疫協同）
- 雙抗 + ADC（同時誘導 T 細胞殺傷與毒載體精準遞送）
以最常見、侵襲性高的 DLBCL 為例，近年多項研究顯示：BTK 抑制劑 + R-CHOP 作為一線治療，客觀緩解率（ORR）>90%；最新針對未治療的 非生發中心 B 細胞樣（non-GCB）DLBCL 的試驗中，完成 6 週期後完全緩解（CR）達 100%——代表所有受試者的影像學可檢腫瘤病灶「完全消失」。對長期以高復發率著稱的亞群而言，這是質變級訊號。
致敬與期盼
惡性腫瘤曾令人望而卻步；而今，淋巴瘤治療的曲線一路上揚——從化療的曙光，到 CD20 單抗的黃金年代；從 PD-1、CAR-T 的翻盤，到 BTK、EZH2、BCL-2 等小分子的深耕；再到雙抗、ADC、組合免疫與固定療程的「治療新秩序」。
這些成就，屬於每一位在病房與實驗室堅守的醫護、研究者與產業夥伴。面向未來，我們將繼續與全球同儕同行，讓更多創新療法更快、更穩、更可負擔地落地，為更多患者帶來實實在在的存活與生活質量提升。
名詞速讀
ORR：客觀緩解率（完全+部分緩解）。CR：完全緩解，影像學無病灶。PFS/OS：無惡化存活/總存活。一線/二線：首次治療/復發後或先前療法失敗後的後續治療。現貨型（off-the-shelf）：非自體、即取即用的細胞或抗體產品。
參考資料：
1. 公開資料＆各公司官網
2. Chaudhari et al. (2019). Non-Hodgkin lymphoma therapy landscape. Nature Reviews Drug Discovery, Retrieved April 16, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00051-6
3. Eyre TA et al.(2025)ESMO Guidelines Committee. Lymphomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. doi: 10.1016/j.annonc.2025.07.014.
4. DeVita et al.(2008)A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611.
5. Aisenberg AC.（2000）Historical review of lymphomas. Br J Haematol. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01988.x.
