抗衰老明星 NMN 真的能達到抗衰老的目的嗎?

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前言

根據西元 2020 年三月份台灣人口統計資料顯示,台灣老年人口佔總人口 15% 以上,正式宣告台灣進入人口負成長,未來將快速成長到 40 % 以上。
人口老化
所以抗衰老的藥物研發一直都是人類努力鑽研的醫學課題, 煙酰胺單核苷酸( Nicotinamide Mononucleotide,NMN )無疑是近幾年來最被關注的項目之一,甚至被推上抗衰老界中「不老藥」寶座。
因為有許多大量的科學證據正在呈現,市場上琳瑯滿目都在銷售相關的產品, NMN 無疑是近幾年來最被關注的產品之一。
而要全面了解 NMN ,就得先了解他的衍生物—煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide Adenine Dinucleotide + ,NAD+ )才行。
著名的抗衰老科學家大衛.安德魯.辛克萊(David Andrew Sinclair)教授認為 NAD+ 是繼白藜蘆醇(Resveratrol)後最具有延長生命效果的物質候選之一。
NAD+ 雖然從被發現至今已經經過百年以上,不過因為抗衰老的議題而成為目前生化醫學研究的一大焦點。
NAD+ 廣泛參與生物體內的生理活動,是身體中氧化還原反應中重要的輔酶(Coenzyme),是能量代謝、DNA 修復、表觀遺傳修飾、發炎和抗壓之間的關鍵。
研究顯示 NAD+ 缺乏與包括代謝疾病、癌症、神經退化性疾病、阿茲海默症與衰老有關。
什麼是 NAD?
NAD 於西元 1906 年首次被英國生化學家阿瑟.哈登(Arthur Harden)與威廉.約翰.楊(William John Young)所發現,當時兩人利用酵母代謝糖並產生酒精和二氧化碳。
後來漢斯.卡爾.奧古斯特.西蒙.馮.奧伊勒-切爾平(Hans Karl August Simon von Euler-Chelpin)發現 NAD+ 的結構由兩個核苷酸(Nucleotide)組成,它們是構成 DNA 的核酸的組成部分。
發酵過程需要靠 NAD+ ,預示了當時未來在對 NAD+ 在人類代謝過程中發揮關鍵作用的認識。
NAD 全名為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide Adenine Dinucleotide,NAD),是一種傳遞氫離子的輔酶,它出現在細胞非常多代謝反應中,如三羧酸循環(Tricarboxylic Acid cycle,TCA cycle)、脂肪 β 氧化作用(β-oxidation)等,在醣類、脂肪、氨基酸等營養物質的代謝利用過程中具有重要意義。
而它會以兩種形式存在:氧化態的 NAD+ 和還原態的 NADH。
NAD 與 NADH 的關係
NAD+ 與老化關係
在衰老的小鼠和線蟲中,NAD+ 的體內濃度都下降了;大量動物實驗顯示補充 NR 和 NMN 等的NAD+ 前驅物,能夠起到延緩衰老和延長壽命的功效。在人體試驗上也有類似發現。
粒線體功能異常是衰老的 9 大指標之一,而 NAD+ 不足則是引發這一現象的罪魁禍首。
細胞核內的 NAD+ 下降會嚴重影響粒線體相關基因的表達,而細胞質中的 NAD+ 則能夠通過調控氧化酶和還原酶的活性,對線粒體進行保護。
通過 NAD+ 補充劑等方式恢復 NAD+ 濃度,能顯著改善粒線體功能。
這表示身體並沒有源源不斷的 NAD+ 可使用。
實驗顯示 NAD+ 實際上隨著年齡的增長而下降。
NAD 隨著年齡的增長而下降
下降的原因?
「究竟是因為合成不夠,還是用量太兇?」
年紀增長讓 NAD+ 消耗增加
這個問題有了最新的解答。
西元 2021 年 9 月,發表於頂尖雜誌《細胞》的子刊研究表示,利用同位素標記(Isotope Labelling)追蹤與質譜法(Mass Spectrometry,MS)技術發現老化並未干擾 NAD+ 合成速度。
反倒是因為年紀的增長讓 NAD+ 消耗大幅增加,這才是老年小鼠 NAD+ 不足的根本原因。
研究還指出熱量限制(Calorie Restriction,CR)能明顯降低 NAD+ 的消耗速度。
不是我在吹捧熱量限制,而是它真的是很重要的關鍵。
有關熱量限制研究發展:
這篇研究發現老化會造成小鼠體內組織中 NAD+ 下降,不過「除 NMN 外,多數 NAD+ 前驅物的量並未明顯下降」。
「原料」沒有少,NAD+ 卻不夠用,消耗速率卻在顯著上升,這在其他期刊指出可能跟 NAD+ 多種消耗酶活性隨老化增加的有關。
原來如果要保持最多的 NAD+ ,「節流」才是降低 NAD+ 消耗的關鍵。不過想降低 NAD+ 消耗,我們還能靠什麼?
這時候熱量限制(CR)又出現啦!
通過調節 NAD+ 的限速酶–煙酰胺磷酸核糖基轉移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase,NAMPT),並調控 NAD+ 重要消耗酶(SIRTs、CD38 與 PARPs)活性,進而降低 DNA 損傷,讓 NAD+ 保持應有的濃度。
本次研究發現如果能讓小鼠終生熱量限制,降低了衰老小鼠體內 NAD+ 消耗。
相比較對照組,熱量限制組老年鼠體內被標記 NAD+ 的比例大大降低,這意味原有 NAD+ 的消耗被減緩,重新合成的 NAD+ 較少。
研究者認為 NAD+ 下降的主要原因是衰老影響合成,本次研究在量化生物體中多部位的組織量測 NAD+ 後,提出年齡增長導致的消耗上升才是影響 NAD+ 濃度的關鍵原因。
那我們如果要抗衰老,就要往 NAD+ 著手。

提高生物體內 NAD+ 的方法:

第一種、提升 NAD+ 活性

運動、禁食和熱量限制可以啟動生物能量代謝中的關鍵分子–單磷酸腺苷活化蛋白質激酶(AMP activated Protein Kinase,AMPK),而 AMPK 活性增強可以提高 NAD+ 的生物利用度。
此外,運動還可誘導細胞內 NAD+ 合成,最終也能提高 NAD+ 的生物利用度。

第二種、補充 NAD+ 前驅物

人類通從飲食中獲取氨基酸,這些氨基酸是合成 NAD+ 的材料。不過這樣效率不佳,人們想直接口服 NAD+ 。
但是口服 NAD+ 無法被人體吸收,所以研究人員集中把精力放在補充 NAD+ 前驅物的方法,來增加內源性 NAD+ 的合成。

補充煙鹼醯胺單核苷酸(Nicotinamide Mononucleotide,NMN)

研究顯示長期使用 NMN 可以顯著提高小鼠體內 NAD+ 濃度,延長壽命,並提高老年小鼠的全身胰島素敏感性,能量代謝和體力活動,改善脂質分佈,增強了幾乎所有器官的線粒體功能,降低氧化壓力,大幅改善衰老引起的神經問題和認知功能。
一項針對日本男性的研究發現,單次口服最高 500 mg 的 NMN 後沒有安全問題。 在這項研究中,科學家發現心率、血壓、氧飽和度或體溫沒有變化。

補充煙鹼醯胺核糖(Nicotinamide Ribose,NR)

攝取 NR 能改善營養不良小鼠的粒線體代謝與肌肉幹細胞功能,延長小鼠的壽命。
NR 的運輸機制目前相對清楚,它可以直接通過平衡型核苷轉運蛋白(Equilibrative Nucleoside Transporters,ENTs)被轉入細胞,並被代謝為 NMN 後再轉化為 NAD+。
一項對人體服用 NR 的研究發現,在超重但其他方面健康的男性和女性中,科學家們給予這些受試者在 8 週內高達 1000 mg /天 的劑量, NR 介入在長期給藥後沒有安全問題。
在人體臨床試驗中,大部分都表明 NR 能提升血液的 NAD+ ,但不能提升肌肉中的 NAD+ 濃度。在動物試驗中獲得的關於能量代謝、胰島素調節和心肺功能的正面效果,但是少有能在人體試驗中得到重複的。

補充菸鹼醯胺(Nicotinamide,NAM)

菸鹼醯胺是菸酸(Niacin,NA)的醯胺。它作為 NAD+ 補救途徑中的直接前驅物,也是 NAD+ 分解代謝的副產物。
在對秀麗線蟲的實驗中添加 NAM 處理後,壽命明顯延長。但是高劑量的 NAM 反而會使酵母和秀麗線蟲的壽命縮短。
所以,針對 NAM 對抗衰老的好處目前還需要更多的實驗驗證。
NAD 合成路徑

第三種、減少 NAD+ 消耗

如果能降低 NAD+ 的消耗,相對的就是能留住更多的 NAD+。
目前減少 NAD+ 消耗的策略主要集中於抑制 PARPs 和 CD38,保留 NAD+ 給 SIRTs 使用。
這三種蛋白分別作用為:
①PARPs(Poly-ADP-ribose Polymerases)蛋白家族

能對早期 DNA 損傷作出反應,會啟動受損部位的DNA修復。因此,若PARPs持續維持高活性,會造成 NAD+ 的耗竭。其中以 PARP-1 為最主要的消耗者。
②CD38 與 CD157 是一種環 ADP 核糖水解酶(cyclic ADP-ribose hydrolase );

CD38 以 NAD+ 與 NMN 為起始物,激活 Ca2+ 信號並調節必要的細胞過程(如免疫細胞激活、生存和代謝)。而CD157則以 NAD+ 與 NR 作為起始物,在衰老組織中表達上調。
③SIRTs(Sirtuins)蛋白家族

是一種進化上高度保守的組蛋白去乙醯酶(Histone Deacetylases,HDAC),在人類中發現了 7 種,分別名為 SIRT 1~7。它們消耗 NAD+ 來修復 DNA、延長細胞壽命、改善身體代謝能力。

第四種、增加 NAD+ 合成能力

細胞外菸鹼胺磷酸核糖基轉移酶(extracellular Nicotinamide Phosphoribosyltransferase,eNAMPT)是製造 NAD+ 的重要酵素。
然而相關研究存在許多爭議和矛盾結果,所以這條路目前有待更多證據來證明。
NAD+ 前驅物很多種,補哪個抗衰老效果好?
目前來說,以 NMN 討論與臨床實驗最多
nmn產品
動物實驗做過了,證明可行性。接下來就是往臨床研究走下去。
不過動物實驗結果很好,不代表人體臨床研究就會成功。我們來看各國最新結果。

美國臨床研究

在《科學》期刊上,發表了全球首個人體臨床實驗的結果。
一份來自美國的研究採用了安慰劑對照、隨機、雙盲的機制方法,收集了 13 名中年、患有肥胖且已停經的婦女,每日在自己的早餐中加入了兩顆 125 mg 的 NMN 膠囊(共 250 mg)。
在服用 10 週後,研究人員對參與者的生理狀態進行詳細的檢查。
服用 NMN 後,參與者肌肉中因為衰老所嚴重降低的胰島素敏感性,得到了 25 % 的提升。後續的 RNA 分析中,發現竟然受試者體內有 308 種基因的表達被改變了。
不過可惜的是,NMN 沒有對人體的肌肉力量、耐力、疲勞恢復速度造成任何提升。
雖然肌肉的胰島素敏感性提升了,不過從體重到體脂率,從血壓到血糖,從胰島素水平到糖化血紅蛋白和甘油三酯,所有與代謝衰老的指標全都沒有出現絲毫變化,也沒有對粒線體功能產生任何改變。

日本臨床研究

日本東京大學也完成 NMN 的人體臨床試驗。
在《自然通訊》期刊上,這項研究採用了安慰劑對照、隨機、雙盲的機制方法,收集了 20 位 65 歲以上的健康老年男性,進行了為期 6 週或 12 週的 250 mg / 天的 NMN 添加實驗。
與服用 NMN 之前相比,長輩們的步態速度和握力顯著提升,右邊聽覺測試也改善。
而安慰劑組的對照結果則證實,他們身體的改變要歸功於 NMN。
不過這篇測試了受試者多處內臟脂肪分佈的變化,結果是「沒有變化」。
另外在口服葡萄糖耐量試驗(Oral Glucose Tolerance Test,OGTT)顯示:與胰島素敏感性關聯的胰島素阻抗檢測(Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance index,HOMA-IR)、脂聯素(Adiponectin)、白細胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)等指標,在服用 NMN 前後幾乎沒什麼差異。

中國臨床研究

中國也有一項 NMN 臨床研究成果。
這項研究採用了安慰劑對照、隨機、雙盲的機制方法,實驗中收集受試者 48 人跑者為期 6 週,受試者分為四組:低劑量組(300 mg / 天)、中劑量組( 600 mg / 天 )、高劑量組(1200 mg / 天)與對照組。參與者除了每天需要口服 NMN 外,還被要求進行每週5 ~ 6 次每次 40 ~ 60 分鐘的訓練。
NMN 可以將完全健康的中年人的第一換氣閾值(1st Ventilatory Threshold,VT1)和第二換氣閾值(2nd Ventilatory Threshold, VT2)這兩個能直接反映人體運動能力的指標提升到非常高。
結合氧氣消耗(VO2)和最大攝氧量(VO2 Max)檢測數據,研究人員認為這種「體能」提升的原因是因為 NMN 對人體骨骼肌的氧氣利用能力進行了強化,使得肌肉的持久力和整體功能得到了大幅提升。

夢碎

近 40 年來盼望的「 NMN 進入細胞後轉化為 NAD+,然後 NAD+ 激活這個激活那個,逆轉衰老」。
但最近各國的臨床實驗結果並不支持這項假說法,僅靠 NAD+,還不能完全解釋抗衰老功效。
不過如果限制範圍在「骨骼肌的維持與抗衰老」這部分,可以說這是一個比較好的方法,也是現代人肌少症的一個解方。
如果想靠服用 NMN 之類的保健品來全身性抗衰老的話,我會說夢該醒了。

注意!你買到的真的是 NMN 嗎?

NMN 產品也被稱作 NAD+ 產品補充劑,沒錯吧!然而「 NAD+ 產品補充劑」並不表是他賣的產品就一定是 NMN 產品,
因為 NAD+ 的前驅物並不只有 NMN 一種。
本來這只是一件很普通的事情,如果廠商文字游戲誤導消費者,不小心卻因為這一概念而踩雷就不好了。
而且更慘的是,根據 ChromaDex (也就是香港首富李嘉誠投資的這家)公司指控,在 Amazon 上市場銷售最高的 22 個 NMN 品牌(截至 2021 年年中)接受了效力測試
  • 14% 的 NMN 含量等於或高於標籤聲明。
  • 23% 的 NMN 含量略低於標籤要求;或標籤聲明的 88-99%。
  • 64% 的 NMN 含量低於方法報告限或檢測限(表明存在少於 1% 的聲稱 NMN)
  • 14% 的產品中未檢測到 NMN。
根據這項研究,人們可能在網上購買的大多數產品都含有少量的 NMN,因此該劑量不會帶來臨床益處。
檢測報告的結果:
BRL(Bellow Reporting Limit;Reporting Limit 〈 1% Label Claim):低於檢測臨界(小於標簽宣稱劑量的 1%)
ND(Not Detected):完全無法檢測到

打破局面的變數

不過這個局面可能會被接下來的情況給打破。西元 2021 年 多家媒體報導指出,MetroBiotech 正在和美國特種作戰司令部(United States Special Operations Command,SOCOM)合作抗衰老藥物測試
自西元 2018 年開始以來,SOCOM 已經花費了 280 萬美元用於抗衰老工作研究上。
MetroBiotech 的主要候選藥物 MIB-626 是該公司表示已設計、合成和篩選出最佳治療特性的 100 多種新型 NAD+ 增強劑之一。而主要候選藥物 MIB-626 與 NMN 有關。

以後還能買到 NMN 嗎?

西元 2021年 9 月, Metrobiotech 公司(也就是辛克萊教授創立的這家)向 FDA 發信,呼籲對於所有的「 NAD+ 產品補充劑」的審核標準應該像對待 N-乙酰半胱氨酸( NAC)一樣,希望把市面上所有的 NAD+ 產品補充劑當做「藥品」管理並下架所有的 NAD+ 補充劑產品。
MetroBiotech给FDA信的內容
因為他們公司研發的藥物「MIB-626」宣稱為「 輔助 NAD+ 產生」的藥品已進入臨床二期,其他公司都不允許販售。
這有多嚴重呢?
在美國的保健品市場中,NAC 經常被作為緩解宿醉的產品來售賣,這在 FDA 眼中屬於嚴重地擦邊球行為。
如果有已經被列入藥物的成分被當做膳食補充劑使用,或者膳食補充劑宣稱藥物功效的話 FDA 還是會重拳出擊的。
關於 FDA 可以看這篇文章:
FDA 之前都是睜一隻眼閉一隻眼,不過從西元 2020 年 7 月開始,FDA 開始給 7 個銷售 NAC 的保健品公司發出警告信,在警告信中提到 NAC 在西元 1963 年已經被列為了藥物,根據美國聯邦食品、藥品和化妝品法案的Section 201(ff)(3)(B)(i),一個已經被列為藥物的物質無法被作為營養補充劑使用。
所以在西元 2021 年上半年,美國 Amazon 下架了所有含有 NAC 的產品。
這下子給 Metrobiotech 公司找到一個藉口,他想「獨佔」這個市場。如果成功的話,將是一筆上千億美金的市場啊!
而在西元 2022 年 2 月發表最新研究成果顯示,研究團隊採用了隨機對照雙盲實驗,將 32 名超重或肥胖的老年受試者(55 ~ 80 歲)分為 3 組 14 天內,12 人每天服用 1 次 1000 mg 的 MIB-626;12人每天服用 2 次,每次各 1000 mg;其餘人服用安慰劑。所有受試者均無重大健康問題,也未曾服用過 NAD+ 補充劑。
結果發現,血液中 NAD 前驅物濃度大幅上升,三組受試者尿液中的 NMN 濃度沒有顯著差異,這表明口服 MIB-626 後藥物不會以 NMN 形式通過尿液排出體外。
進一步研究發現,服用 MIB-626 的受試者,尿液中 NAD+ 循環代謝產物菸酰胺(NAM)和N-甲基-2-吡啶酮-5-羧酰胺(N1-methyl-2-pyridone-5-carboxamide,2-PY)平均濃度高於對照組,暗示他們服用的 MIB-626 在體內被轉化為 NAD+ 吸收利用。
MIB-626實驗結果
如果 FDA 同意其公司要求成立的話,以後你也只能跟他買了。

熱量限制模擬物是解方

想要從根本問題上去降低 NAD+ 的變化,熱量限制法就是那個最重要的關鍵,那熱量限制模擬物(Calorie Restriction Mimetics,CRM)就是未來最重要的解決明燈!
有關熱量限制模擬物文章請看這一篇:
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參考資料:
01.知乎/時光派/前沿快讯:“不老药”NMN和NR的本质,四川大学团队为你讲解关于NAD+的一切
02.知乎/時光派/李嘉诚的“不老药”有哪些功效?四川大学最新最全解
03.知乎/時光派/东京大学公布“不老药”NMN人体临床结果!改善健康老人肌肉力量,老年人不再怕摔跤!
04.知乎/時光派/弯道超车!中国首个“不老药”NMN临床结果出炉,专为我国中年人设计!可提升多项关键体征
05.知乎/時光派/抗衰老研究新时代!富商学者们最爱的“不老药”NMN全球首个人体临床结果出炉,改善代谢衰老,细节让人忧愁
06.知乎/時光派/重磅综述 | 名流、富商们都爱吃的“不老药”,究竟为何抗衰?顶级期刊带来“保姆级”讲解
07.知乎/時光派/提升NAD+方式比较,烟酰胺/NAM可能是一个糟糕的策略
08.知乎/時光派/“NMN教父”辛克莱要求FDA下架所有NMN,已悄然开展超级NAD+临床
09.知乎/生命科学科普孙博士/NAD+的内循环 – 远比补充前体更重要的过程
10.知乎/生命科学科普孙博士/全美的NMN产品要下架了?学术瓜的后续
11.康健/梁元齡/美軍研發「抗老藥丸」,可維持身體機能、放慢退化速度,還能幫助傷兵痊癒得更快
12.亞洲癌症研究基金會股份有限公司/最火抗衰老「神葯」或促癌?補充NAD+會促進衰老細胞的分泌表現,刺激癌細胞生長
13.TIME/Alice Park/NAD+會是人類返老還童的希望嗎?
14.北京新浪網/多位哈佛教授力薦的「長生不老葯」NMN能吃嗎?
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