抗衰老明星 NMN 真的能達到抗衰老的目的嗎？

根據西元 2020 年三月份台灣人口統計資料顯示，台灣老年人口佔總人口 15% 以上，正式宣告台灣進入人口負成長，未來將快速成長到 40 % 以上。

所以抗衰老的藥物研發一直都是人類努力鑽研的醫學課題， 煙酰胺單核苷酸（ Nicotinamide Mononucleotide，NMN ）無疑是近幾年來最被關注的項目之一，甚至被推上抗衰老界中「不老藥」寶座。

因為有許多大量的科學證據正在呈現，市場上琳瑯滿目都在銷售相關的產品， NMN 無疑是近幾年來最被關注的產品之一。

而要全面了解 NMN ，就得先了解他的衍生物—煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide + ，NAD+ ）才行。

著名的抗衰老科學家大衛．安德魯．辛克萊（David Andrew Sinclair）教授認為 NAD+ 是繼白藜蘆醇（Resveratrol）後最具有延長生命效果的物質候選之一。

NAD+ 雖然從被發現至今已經經過百年以上，不過因為抗衰老的議題而成為目前生化醫學研究的一大焦點。

NAD+ 廣泛參與生物體內的生理活動，是身體中氧化還原反應中重要的輔酶（Coenzyme），是能量代謝、DNA 修復、表觀遺傳修飾、發炎和抗壓之間的關鍵。

研究顯示 NAD+ 缺乏與包括代謝疾病、癌症、神經退化性疾病、阿茲海默症與衰老有關。

NAD 於西元 1906 年首次被英國生化學家阿瑟．哈登（Arthur Harden）與威廉．約翰．楊（William John Young）所發現，當時兩人利用酵母代謝糖並產生酒精和二氧化碳。

後來漢斯．卡爾．奧古斯特．西蒙．馮．奧伊勒-切爾平（Hans Karl August Simon von Euler-Chelpin）發現 NAD+ 的結構由兩個核苷酸（Nucleotide）組成，它們是構成 DNA 的核酸的組成部分。

發酵過程需要靠 NAD+ ，預示了當時未來在對 NAD+ 在人類代謝過程中發揮關鍵作用的認識。

NAD 全名為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，NAD），是一種傳遞氫離子的輔酶，它出現在細胞非常多代謝反應中，如三羧酸循環（Tricarboxylic Acid cycle，TCA cycle）、脂肪 β 氧化作用（β-oxidation）等，在醣類、脂肪、氨基酸等營養物質的代謝利用過程中具有重要意義。

而它會以兩種形式存在：氧化態的 NAD+ 和還原態的 NADH。

在衰老的小鼠和線蟲中，NAD+ 的體內濃度都下降了；大量動物實驗顯示補充 NR 和 NMN 等的NAD+ 前驅物，能夠起到延緩衰老和延長壽命的功效。在人體試驗上也有類似發現。

粒線體功能異常是衰老的 9 大指標之一，而 NAD+ 不足則是引發這一現象的罪魁禍首。

細胞核內的 NAD+ 下降會嚴重影響粒線體相關基因的表達，而細胞質中的 NAD+ 則能夠通過調控氧化酶和還原酶的活性，對線粒體進行保護。

通過 NAD+ 補充劑等方式恢復 NAD+ 濃度，能顯著改善粒線體功能。

這表示身體並沒有源源不斷的 NAD+ 可使用。

實驗顯示 NAD+ 實際上隨著年齡的增長而下降。

下降的原因？

這個問題有了最新的解答。

西元 2021 年 9 月，發表於頂尖雜誌《細胞》的子刊研究表示，利用同位素標記（Isotope Labelling）追蹤與質譜法（Mass Spectrometry，MS）技術發現老化並未干擾 NAD+ 合成速度。

反倒是因為年紀的增長讓 NAD+ 消耗大幅增加，這才是老年小鼠 NAD+ 不足的根本原因。

研究還指出熱量限制（Calorie Restriction，CR）能明顯降低 NAD+ 的消耗速度。

不是我在吹捧熱量限制，而是它真的是很重要的關鍵。

有關熱量限制研究發展：

這篇研究發現老化會造成小鼠體內組織中 NAD+ 下降，不過「除 NMN 外，多數 NAD+ 前驅物的量並未明顯下降」。

「原料」沒有少，NAD+ 卻不夠用，消耗速率卻在顯著上升，這在其他期刊指出可能跟 NAD+ 多種消耗酶活性隨老化增加的有關。

原來如果要保持最多的 NAD+ ，「節流」才是降低 NAD+ 消耗的關鍵。不過想降低 NAD+ 消耗，我們還能靠什麼？

這時候熱量限制（CR）又出現啦！

通過調節 NAD+ 的限速酶–煙酰胺磷酸核糖基轉移酶（Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT），並調控 NAD+ 重要消耗酶（SIRTs、CD38 與 PARPs）活性，進而降低 DNA 損傷，讓 NAD+ 保持應有的濃度。

本次研究發現如果能讓小鼠終生熱量限制，降低了衰老小鼠體內 NAD+ 消耗。

相比較對照組，熱量限制組老年鼠體內被標記 NAD+ 的比例大大降低，這意味原有 NAD+ 的消耗被減緩，重新合成的 NAD+ 較少。

研究者認為 NAD+ 下降的主要原因是衰老影響合成，本次研究在量化生物體中多部位的組織量測 NAD+ 後，提出年齡增長導致的消耗上升才是影響 NAD+ 濃度的關鍵原因。

那我們如果要抗衰老，就要往 NAD＋ 著手。

運動、禁食和熱量限制可以啟動生物能量代謝中的關鍵分子–單磷酸腺苷活化蛋白質激酶（AMP activated Protein Kinase，AMPK），而 AMPK 活性增強可以提高 NAD+ 的生物利用度。

此外，運動還可誘導細胞內 NAD+ 合成，最終也能提高 NAD+ 的生物利用度。

人類通從飲食中獲取氨基酸，這些氨基酸是合成 NAD+ 的材料。不過這樣效率不佳，人們想直接口服 NAD+ 。

但是口服 NAD+ 無法被人體吸收，所以研究人員集中把精力放在補充 NAD+ 前驅物的方法，來增加內源性 NAD+ 的合成。

研究顯示長期使用 NMN 可以顯著提高小鼠體內 NAD+ 濃度，延長壽命，並提高老年小鼠的全身胰島素敏感性，能量代謝和體力活動，改善脂質分佈，增強了幾乎所有器官的線粒體功能，降低氧化壓力，大幅改善衰老引起的神經問題和認知功能。

一項針對日本男性的研究發現，單次口服最高 500 mg 的 NMN 後沒有安全問題。 在這項研究中，科學家發現心率、血壓、氧飽和度或體溫沒有變化。

攝取 NR 能改善營養不良小鼠的粒線體代謝與肌肉幹細胞功能，延長小鼠的壽命。

NR 的運輸機制目前相對清楚，它可以直接通過平衡型核苷轉運蛋白（Equilibrative Nucleoside Transporters，ENTs）被轉入細胞，並被代謝為 NMN 後再轉化為 NAD+。

一項對人體服用 NR 的研究發現，在超重但其他方面健康的男性和女性中，科學家們給予這些受試者在 8 週內高達 1000 mg /天 的劑量， NR 介入在長期給藥後沒有安全問題。

在人體臨床試驗中，大部分都表明 NR 能提升血液的 NAD+ ，但不能提升肌肉中的 NAD+ 濃度。在動物試驗中獲得的關於能量代謝、胰島素調節和心肺功能的正面效果，但是少有能在人體試驗中得到重複的。

菸鹼醯胺是菸酸（Niacin，NA）的醯胺。它作為 NAD+ 補救途徑中的直接前驅物，也是 NAD+ 分解代謝的副產物。

在對秀麗線蟲的實驗中添加 NAM 處理後，壽命明顯延長。但是高劑量的 NAM 反而會使酵母和秀麗線蟲的壽命縮短。

所以，針對 NAM 對抗衰老的好處目前還需要更多的實驗驗證。

如果能降低 NAD+ 的消耗，相對的就是能留住更多的 NAD+。

目前減少 NAD+ 消耗的策略主要集中於抑制 PARPs 和 CD38，保留 NAD+ 給 SIRTs 使用。

這三種蛋白分別作用為：

①PARPs（Poly-ADP-ribose Polymerases）蛋白家族

能對早期 DNA 損傷作出反應，會啟動受損部位的DNA修復。因此，若PARPs持續維持高活性，會造成 NAD+ 的耗竭。其中以 PARP-1 為最主要的消耗者。

②CD38 與 CD157 是一種環 ADP 核糖水解酶（cyclic ADP-ribose hydrolase ）；

CD38 以 NAD+ 與 NMN 為起始物，激活 Ca2+ 信號並調節必要的細胞過程（如免疫細胞激活、生存和代謝）。而CD157則以 NAD+ 與 NR 作為起始物，在衰老組織中表達上調。

③SIRTs（Sirtuins）蛋白家族

是一種進化上高度保守的組蛋白去乙醯酶（Histone Deacetylases，HDAC），在人類中發現了 7 種，分別名為 SIRT 1~7。它們消耗 NAD+ 來修復 DNA、延長細胞壽命、改善身體代謝能力。

細胞外菸鹼胺磷酸核糖基轉移酶（extracellular Nicotinamide Phosphoribosyltransferase，eNAMPT）是製造 NAD+ 的重要酵素。

然而相關研究存在許多爭議和矛盾結果，所以這條路目前有待更多證據來證明。

目前來說，以 NMN 討論與臨床實驗最多。

動物實驗做過了，證明可行性。接下來就是往臨床研究走下去。

不過動物實驗結果很好，不代表人體臨床研究就會成功。我們來看各國最新結果。

在《科學》期刊上，發表了全球首個人體臨床實驗的結果。

一份來自美國的研究採用了安慰劑對照、隨機、雙盲的機制方法，收集了 13 名中年、患有肥胖且已停經的婦女，每日在自己的早餐中加入了兩顆 125 mg 的 NMN 膠囊（共 250 mg）。

在服用 10 週後，研究人員對參與者的生理狀態進行詳細的檢查。

服用 NMN 後，參與者肌肉中因為衰老所嚴重降低的胰島素敏感性，得到了 25 % 的提升。後續的 RNA 分析中，發現竟然受試者體內有 308 種基因的表達被改變了。

不過可惜的是，NMN 沒有對人體的肌肉力量、耐力、疲勞恢復速度造成任何提升。

雖然肌肉的胰島素敏感性提升了，不過從體重到體脂率，從血壓到血糖，從胰島素水平到糖化血紅蛋白和甘油三酯，所有與代謝衰老的指標全都沒有出現絲毫變化，也沒有對粒線體功能產生任何改變。

日本東京大學也完成 NMN 的人體臨床試驗。

在《自然通訊》期刊上，這項研究採用了安慰劑對照、隨機、雙盲的機制方法，收集了 20 位 65 歲以上的健康老年男性，進行了為期 6 週或 12 週的 250 mg / 天的 NMN 添加實驗。

與服用 NMN 之前相比，長輩們的步態速度和握力顯著提升，右邊聽覺測試也改善。

而安慰劑組的對照結果則證實，他們身體的改變要歸功於 NMN。

不過這篇測試了受試者多處內臟脂肪分佈的變化，結果是「沒有變化」。

另外在口服葡萄糖耐量試驗（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）顯示：與胰島素敏感性關聯的胰島素阻抗檢測（Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance index，HOMA-IR）、脂聯素（Adiponectin）、白細胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）等指標，在服用 NMN 前後幾乎沒什麼差異。

中國也有一項 NMN 臨床研究成果。

這項研究採用了安慰劑對照、隨機、雙盲的機制方法，實驗中收集受試者 48 人跑者為期 6 週，受試者分為四組：低劑量組（300 mg / 天）、中劑量組（ 600 mg / 天 )、高劑量組（1200 mg / 天）與對照組。參與者除了每天需要口服 NMN 外，還被要求進行每週5 ~ 6 次每次 40 ~ 60 分鐘的訓練。

NMN 可以將完全健康的中年人的第一換氣閾值（1st Ventilatory Threshold，VT1）和第二換氣閾值（2nd Ventilatory Threshold， VT2）這兩個能直接反映人體運動能力的指標提升到非常高。

結合氧氣消耗（VO2）和最大攝氧量（VO2 Max）檢測數據，研究人員認為這種「體能」提升的原因是因為 NMN 對人體骨骼肌的氧氣利用能力進行了強化，使得肌肉的持久力和整體功能得到了大幅提升。

近 40 年來盼望的「 NMN 進入細胞後轉化為 NAD+，然後 NAD+ 激活這個激活那個，逆轉衰老」。

但最近各國的臨床實驗結果並不支持這項假說法，僅靠 NAD+，還不能完全解釋抗衰老功效。

不過如果限制範圍在「骨骼肌的維持與抗衰老」這部分，可以說這是一個比較好的方法，也是現代人肌少症的一個解方。

如果想靠服用 NMN 之類的保健品來全身性抗衰老的話，我會說夢該醒了。

NMN 產品也被稱作 NAD+ 產品補充劑，沒錯吧！然而「 NAD+ 產品補充劑」並不表是他賣的產品就一定是 NMN 產品，

本來這只是一件很普通的事情，如果廠商文字游戲誤導消費者，不小心卻因為這一概念而踩雷就不好了。

而且更慘的是，根據 ChromaDex （也就是香港首富李嘉誠投資的這家）公司指控，在 Amazon 上市場銷售最高的 22 個 NMN 品牌（截至 2021 年年中）接受了效力測試。

根據這項研究，人們可能在網上購買的大多數產品都含有少量的 NMN，因此該劑量不會帶來臨床益處。

檢測報告的結果：
BRL（Bellow Reporting Limit；Reporting Limit 〈 1% Label Claim）：低於檢測臨界（小於標簽宣稱劑量的 1%）
ND（Not Detected）：完全無法檢測到

不過這個局面可能會被接下來的情況給打破。西元 2021 年 多家媒體報導指出，MetroBiotech 正在和美國特種作戰司令部（United States Special Operations Command，SOCOM）合作抗衰老藥物測試。

自西元 2018 年開始以來，SOCOM 已經花費了 280 萬美元用於抗衰老工作研究上。

MetroBiotech 的主要候選藥物 MIB-626 是該公司表示已設計、合成和篩選出最佳治療特性的 100 多種新型 NAD+ 增強劑之一。而主要候選藥物 MIB-626 與 NMN 有關。

西元 2021年 9 月， Metrobiotech 公司（也就是辛克萊教授創立的這家）向 FDA 發信，呼籲對於所有的「 NAD+ 產品補充劑」的審核標準應該像對待 N-乙酰半胱氨酸（ NAC）一樣，希望把市面上所有的 NAD+ 產品補充劑當做「藥品」管理並下架所有的 NAD+ 補充劑產品。

因為他們公司研發的藥物「MIB-626」宣稱為「 輔助 NAD+ 產生」的藥品已進入臨床二期，其他公司都不允許販售。

這有多嚴重呢？

在美國的保健品市場中，NAC 經常被作為緩解宿醉的產品來售賣，這在 FDA 眼中屬於嚴重地擦邊球行為。

關於 FDA 可以看這篇文章：

FDA 之前都是睜一隻眼閉一隻眼，不過從西元 2020 年 7 月開始，FDA 開始給 7 個銷售 NAC 的保健品公司發出警告信，在警告信中提到 NAC 在西元 1963 年已經被列為了藥物，根據美國聯邦食品、藥品和化妝品法案的Section 201(ff)(3)(B)(i)，一個已經被列為藥物的物質無法被作為營養補充劑使用。

所以在西元 2021 年上半年，美國 Amazon 下架了所有含有 NAC 的產品。

這下子給 Metrobiotech 公司找到一個藉口，他想「獨佔」這個市場。如果成功的話，將是一筆上千億美金的市場啊！

而在西元 2022 年 2 月發表最新研究成果顯示，研究團隊採用了隨機對照雙盲實驗，將 32 名超重或肥胖的老年受試者（55 ~ 80 歲）分為 3 組 14 天內，12 人每天服用 1 次 1000 mg 的 MIB-626；12人每天服用 2 次，每次各 1000 mg；其餘人服用安慰劑。所有受試者均無重大健康問題，也未曾服用過 NAD+ 補充劑。

結果發現，血液中 NAD 前驅物濃度大幅上升，三組受試者尿液中的 NMN 濃度沒有顯著差異，這表明口服 MIB-626 後藥物不會以 NMN 形式通過尿液排出體外。

進一步研究發現，服用 MIB-626 的受試者，尿液中 NAD+ 循環代謝產物菸酰胺（NAM）和N-甲基-2-吡啶酮-5-羧酰胺（N1-methyl-2-pyridone-5-carboxamide，2-PY）平均濃度高於對照組，暗示他們服用的 MIB-626 在體內被轉化為 NAD+ 吸收利用。

如果 FDA 同意其公司要求成立的話，以後你也只能跟他買了。

想要從根本問題上去降低 NAD+ 的變化，熱量限制法就是那個最重要的關鍵，那熱量限制模擬物（Calorie Restriction Mimetics，CRM）就是未來最重要的解決明燈！

有關熱量限制模擬物文章請看這一篇：

有問題想問嗎？點選加入專區

參考資料：
01.知乎/時光派/前沿快讯：“不老药”NMN和NR的本质，四川大学团队为你讲解关于NAD+的一切
02.知乎/時光派/李嘉诚的“不老药”有哪些功效？四川大学最新最全解
03.知乎/時光派/东京大学公布“不老药”NMN人体临床结果！改善健康老人肌肉力量，老年人不再怕摔跤！
04.知乎/時光派/弯道超车！中国首个“不老药”NMN临床结果出炉，专为我国中年人设计！可提升多项关键体征
05.知乎/時光派/抗衰老研究新时代！富商学者们最爱的“不老药”NMN全球首个人体临床结果出炉，改善代谢衰老，细节让人忧愁
06.知乎/時光派/重磅综述 | 名流、富商们都爱吃的“不老药”，究竟为何抗衰？顶级期刊带来“保姆级”讲解
07.知乎/時光派/提升NAD+方式比较，烟酰胺/NAM可能是一个糟糕的策略
08.知乎/時光派/“NMN教父”辛克莱要求FDA下架所有NMN，已悄然开展超级NAD+临床
09.知乎/生命科学科普孙博士/NAD+的内循环 – 远比补充前体更重要的过程
10.知乎/生命科学科普孙博士/全美的NMN产品要下架了？学术瓜的后续
11.康健/梁元齡/美軍研發「抗老藥丸」，可維持身體機能、放慢退化速度，還能幫助傷兵痊癒得更快
12.亞洲癌症研究基金會股份有限公司/最火抗衰老「神葯」或促癌？補充NAD+會促進衰老細胞的分泌表現，刺激癌細胞生長
13.TIME/Alice Park/NAD+會是人類返老還童的希望嗎？
14.北京新浪網/多位哈佛教授力薦的「長生不老葯」NMN能吃嗎？
15. Laurent Mouchiroud, Riekelt H Houtkooper, Norman Moullan, Elena Katsyuba, Dongryeol Ryu, Carles Cantó, Adrienne Mottis, Young-Suk Jo, Mohan Viswanathan, Kristina Schoonjans, Leonard Guarente, Johan Auwerx, 2013. NAD(+)/Sirtuin Pathway Modulates Longevity through Activation of Mitochondrial UPR and FOXO Signaling. Cell 154(2): 430-41.
16. Xiao-Hong Zhu, Ming Lu, Byeong-Yeul Lee, Kamil Ugurbil, Wei Chen, 2015. In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences. PNAS 112(9): 2876-81.
17. Jun Yoshino, Kathryn F. Mills, Myeong Jin Yoon, and Shin-ichiro Imai, 2011. Nicotinamide  mononucleotide, a key NAD+ intermediate, treats the pathophysiology of diet-and age-induced diabetes in mice. Cell Metab. 14(4): 528-536.
18. Laurent Mouchiroud, Riekelt H Houtkooper, Johan Auwerx, 2013. NAD⁺ metabolism: a therapeutic target for age-related metabolic disease. Review Crit Rev Biochem Mol Biol. 48(4):397-408.
19. Dietrich Conze, Charles Brenner, Claire L Kruger, 2019. Safety and Metabolism of Long-term Administration of NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) in a Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Clinical Trial of Healthy Overweight Adults. Sci Rep. 9(1):9772.
20. Junichiro Irie, Emi Inagaki, Masataka Fujita, Hideaki Nakaya, Masanori Mitsuishi, Shintaro Yamaguchi, Kazuya Yamashita, Shuhei Shigaki, Takashi Ono, Hideo Yukioka, Hideyuki Okano, Yo-Ichi Nabeshima, Shin-Ichiro Imai, Masato Yasui, Kazuo Tsubota, Hiroshi Itoh, 2020. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocr J. 67(2):153-160.
21. Mihoko Yoshino, Jun Yoshino, Brandon D Kayser, Gary J Patti, Michael P Franczyk, Kathryn F Mills, Miriam Sindelar, Terri Pietka, Bruce W Patterson, Shin-Ichiro Imai, Samuel Klein, 2021. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science. 372(6547):1224-1229.
22. Masaki Igarashi, Masaomi Miura, Yoshiko Nakagawa-Nagahama, Keisuke Yaku, Kosuke Kashiwabara, Mika Sawada, Rie Sekine, Yuichiro Fukamizu, Toshiya Sato, Takanobu Sakurai, Jiro Sato, Kenji Ino, Naoto Kubota, Takashi Nakagawa, Takashi Kadowaki, Toshimasa Yamauchi, 2021. Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle motility in healthy old men. Nat. Portfolio. DOI:10.21203/rs.3.rs-455083/v1
23. Bagen Liao, Yunlong Zhao, Dan Wang, Xiaowen Zhang, Xuanming Hao, Min Hu, 2021. Nicotinamide supplementation enhances aerobic capacity in amateur runners: a randomized, double-blind study. J. Int. Soc. Sports Nutr. 18(1):54.
24. Melanie R McReynolds, Karthikeyani Chellappa, Eric Chiles, Connor Jankowski, Yihui Shen, Li Chen, Hélène C Descamps, Sarmistha Mukherjee, Yashaswini R Bhat, Siddharth R Lingala, Qingwei Chu, Paul Botolin, Faisal Hayat, Tomohito Doke, Katalin Susztak, Christoph A Thaiss, Wenyun Lu, Marie E Migaud, Xiaoyang Su, Joshua D Rabinowitz, Joseph A Baur, 2021. NAD+ flux is maintained in aged mice despite lower tissue concentrations. Cell Syst. S2405-4712(21)00338-0.
25. Na Xie, Lu Zhang, Wei Gao, Canhua Huang, Peter Ernst Huber, Xiaobo Zhou, Changlong Li, Guobo Shen, Bingwen Zou, 2020. NAD+ metabolism: pathophysiologic mechanisms and therapeutic potential. Signal Transduct Target Ther. 5(1):227.
26. Ling Liu, Xiaoyang Su, William J Quinn 3rd, Sheng Hui, Kristin Krukenberg, David W Frederick, Philip Redpath, Le Zhan, Karthikeyani Chellappa, Eileen White, Marie Migaud, Timothy J Mitchison, Joseph A Baur, Joshua D Rabinowitz, 2018. Quantitative Analysis of NAD Synthesis-Breakdown Fluxes. Cell Metab. 27(5):1067–1080.
27. Michael B. Schultz and David A. Sinclair, 2016. Why NAD(+) Declines during Aging: It’s Destroyed. Cell Metab. 23(6):965–966.
28. Anthony J Covarrubias, Rosalba Perrone, Alessia Grozio, Eric Verdin, 2021. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 22(2):119–141.
25. Julie A Mattison, Ricki J Colman, T Mark Beasley, David B Allison, Joseph W Kemnitz, George S Roth, Donald K Ingram, Richard Weindruch, Rafael de Cabo, Rozalyn M Anderson, 2017. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat Commun. 8:14063.
29. Jie Song, Sen-Fang Ke, Can-Can Zhou, Sai-Long Zhang, Yun-Feng Guan, Tian-Ying Xu, Chun-Quan Sheng, Pei Wang, Chao-Yu Miao, 2014. Nicotinamide phosphoribosyltransferase is required for the calorie restriction-mediated improvements in oxidative stress, mitochondrial biogenesis, and metabolic adaptation. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 69(1):44-57.
30. Angeliki Chalkiadaki, Leonard Guarente, 2012. Sirtuins mediate mammalian metabolic responses to nutrient availability. Nat Rev Endocrinol. 8(5):287-96.
31.Stephen R Spindler, 2010. Caloric restriction: from soup to nuts. Ageing Res Rev. 9(3):324–353.
32. David W Frederick, James G Davis, Antonio Dávila Jr, Beamon Agarwal, Shaday Michan, Michelle A Puchowicz, Eiko Nakamaru-Ogiso, Joseph A Baur, 2015. Increasing NAD synthesis in muscle via nicotinamide phosphoribosyltransferase is not sufficient to promote oxidative metabolism. J Biol Chem. 290(3):1546–1558.
33. Xiaojing Wei, Ru Jia, Guan Wang, Shangyu Hong, Lin Song, Bo Sun, Ke Chen, Nan Wang, Qiqi Wang, Xiao Luo, Jianqun Yan, 2020. Depot-specific regulation of NAD +/SIRTs metabolism identified in adipose tissue of mice in response to high-fat diet feeding or calorie restriction. J Nutr Biochem. 80:108377.
34. Yunlu Sheng, Fan Xia, Lei Chen, Yifan Lv, Shan Lv, Jing Yu, Juan Liu, Guoxian Ding, 2021. Differential Responses of White Adipose Tissue and Brown Adipose Tissue to Calorie Restriction During Aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 76(3):393-399.
35. Patricia Corrales, Yurena Vivas, Adriana Izquierdo-Lahuerta, Daniel Horrillo, Patricia Seoane-Collazo, Ismael Velasco, Lucia Torres, Yamila Lopez, Carmen Martínez, Miguel López, Manuel Ros, Maria Jesus Obregon, Gema Medina-Gomez, 2019. Long-term caloric restriction ameliorates deleterious effects of aging on white and brown adipose tissue plasticity. Aging Cell. 18(3):e12948.
36. Mitsukuni Yoshida, Akiko Satoh, Jonathan B Lin, Kathryn F Mills, Yo Sasaki, Nicholas Rensing, Michael Wong, Rajendra S Apte, Shin-Ichiro Imai, 2019. Extracellular Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice. Cell Metab. 30(2):329-342.e5.
37. Stephen J. Gardell, Meghan Hopf, Asima Khan, Mauro Dispagna, E. Hampton Sessions, Rebecca Falter, Nidhi Kapoor, Jeanne Brooks, Jeffrey Culver, Chris Petucci, Chen-Ting Ma, Steven E. Cohen, Jun Tanaka, Emmanuel S. Burgos, Jennifer S. Hirschi, Steven R. Smith, Eduard Sergienko & Anthony B. Pinkerton, 2019. NAD+ with a small molecule that activates NAMPT. Nature Communications. 10, Article number: 3241.
38. Karol Pencina, Siva Lavu, Marcello Dos Santos, Yusnie Memish Beleva, Ming Cheng, David Livingston, Shalender Bhasin, 2022. MIB-626, an Oral Formulation of a Microcrystalline Unique Polymorph of β-Nicotinamide Mononucleotide, Increases Circulating Nicotinamide Adenine Dinucleotide and its Metabolome in Middle-aged and Older Adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. glac049.
39. Li Li Ji, and Dongwook Yeo, 2022. Maintenance of NAD+ Homeostasis in Skeletal Muscle during Aging and Exercise. Cell. doi: 10.3390/cells11040710.
40. Anthony J. Covarrubias, Rosalba Perrone, Alessia Grozio & Eric Verdin, 2020. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 22(2),119–141.